調強放療同步多西他賽聯合奧沙利鉑化療治療Ⅲ/Ⅳ期食管癌的臨床研究

劉良忠 李小紅 彭科瑜 張軍 張力 常世川

重慶三峽中心醫院1腫瘤科/重慶三峽消化系腫瘤防治研究所，2重慶三峽中心醫院護理部（重慶404000）

我國是一個食管癌發病率較高的國家，患者數約占全球的50%；初次就診時，大部分患者處于局部進展期或晚期，錯過最佳手術治療時期；部分患者因不愿手術或因頸胸上段食管病變手術難度較大，這部分患者主要以放化療為主[1]。食管癌單純放療的5年生存率約10%左右，大部分患者將面臨腫瘤的局部復發或遠處轉移[2-3]；目前，對于不可切除的局部晚期食管癌可采用同步放化療的理念已達成共識[1，3-4]；但如何優化放療計劃、如何提高放療敏感性、如何優化同步化療方案仍是臨床研究的重點。調強放射治療（intensity-modulatedradiation therapy，IMRT）具有靶區適形度好、靶區劑量高、周圍正常組織受照射劑量低的特點，與三維適形相比具有更高的局部控制率[5-8]。目前氟尿嘧啶（5-FU）聯合順鉑仍是食管癌最常用的化療方案，但總體有效率較低，同時由于其腎損害以及嚴重的消化道反應，因此其臨床使用也受到很大限制。有研究報道[9-10]：多西他賽聯合奧沙利鉑對一線治療晚期食管癌可取得較高的有效率，而其不良反應較低。為探索一種適合中晚期食管癌的高效低毒的同步放化療方案；我科自2014年開始，將改良后的化療方案“多西他賽（單周）+奧沙利鉑（雙周）”與調強放射治療同步運用于中晚期食管癌患者的治療，與S1單藥聯合IMRT的治療模式比較，其在近遠期療效與不良反應均存在一定優勢，從而為局部晚期食管癌的治療提供一種可選擇的方案，現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有研究對象均來自我院2014至2017年住院收治的局部進展期食管鱗癌患者，初始納入100例（男61例，女39例），年齡39～68歲，平均（52.5±16.3）歲，研究對象經胃鏡獲取病理活檢明確診斷食管鱗癌（排除其他病理類型），并依據影像學檢查采用AJCC第7版進行cTNM分期（Ⅲ期73例，Ⅳ期27例）；研究對象簽字表示拒絕手術或經外科評估為不能手術；預期生存期＞3月，卡式（KPS）評分≥70分；排除有放化療禁忌證及其他嚴重內科疾病者。本研究獲得醫院倫理委員會批準同意，所有研究對象均簽署知情同意書。依據患者確診時間隨機分為對照組（50例）與研究組（50例），最終完成治療計劃者研究組45例，對照組49例；治療結束后進行2年隨訪，研究組41例與對照組46例完成隨訪，隨訪率達92.55%，最終共87例臨床數據可進行統計學分析，患者基礎臨床數據見表1，可見兩組患者在性別、年齡、發病部位、體能評分方面的差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法所有研究對象均采用調強放療，其中研究組配合采用“多西他賽+奧沙利鉑”雙周方案化療3周期；而對照組采用“替吉奧單藥”三周方案化療2周期。

1.2.1 IMRT放療（1）體模制作：所有患者取仰臥位，頭枕B型枕，一次性熱塑膜固定體位；（2）放療定位：采用Philips型CT模擬定位機進行增強CT模擬定位掃描，CT掃描前靜脈注射100 mL碘海醇進行靜脈造影，層厚為5 mm，掃描范圍（上界：枕骨大孔，下界：腰1椎體）；掃描圖像經LANTIS局域網系統導入Pinnacle3治療計劃系統；（3）靶區勾畫：原發病灶（gross tumor volume，GTV）：腫瘤原發病灶（GTVp）部位及長度參考胃鏡、上消化道造影、以及增強CT圖像共同確定；轉移的區域淋巴結（GTVnd）依據CT顯示可見增大淋巴結確定，區域淋巴結轉移判斷標準為單個淋巴結短徑大約＞1 cm，多個相鄰淋巴結短徑＞5 mm；臨床靶體積（clinical tumor volume，CTV）：CTV勾畫采用ENI模式，需包括不同原發部位的相應淋巴結引流區與CTVp、CTVnd；CTVp由GTVp前后左右外放5～ 8 mm，頭腳方向由GTV外擴3.0 cm形成，CTVnd由GTVnd均勻外放1 cm形成，外放后修回相應解剖屏障；計劃靶體積（plan tumor volume，PTV）：在CTV基礎上直接外放0.6 cm形成；（4）周圍組織限制劑量：依據劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）進行放療計劃評價，限定：肺（V5）＜60%，肺（V20）＜25%～30%，肺（V30）＜20%，心臟（V40）＜30%，心臟（V30）＜40%，脊髓DOSEmax≤40 Gy。（5）處方劑量：以 95%PTV 予以放療劑量：總劑量54～60 Gy/（30F），單次劑量1.8 Gy～ 2.0 Gy/F，5F/Week。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Clinical characteristics of patients in two groups

1.2.2 化療方案及不良反應處理對照組：替吉奧膠囊80～100 mg/d，d1～14，q21d；放療期間共執行2個周期化療，分別在放療第1、22天進行。

研究組：多西他賽 30 mg/m2，d1，d8與奧沙利鉑85 mg/m2，d1，q14d；放療期間共執行3個周期化療，分別在放療第1、15、29天進行；參照多西他賽說明書在化療前1天開始口服地塞米松片（7.5 mg/次，一日2次）預處理，連續服用3天；化療前常規口服/靜脈使用五羥色胺受體拮抗劑（托烷司瓊、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊等）止吐、質子泵抑制劑抑酸等對癥支持治療。

1.2.3 輔助治療對出現放化療不良反應者，如骨髓抑制、放射性食管炎、手足綜合征、消化道反應等等，予以相應減癥治療，出現Ⅲ度不良反應者減量化療或暫停放療，出現Ⅳ度不良反應者則停止放化療。

1.3 評估指標按實體瘤療效評價標準（RECIST-1.1版本）進行療效評價：分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），以CR+PR計算客觀效率（ORR）。根據體格檢查以及消化道造影、胃鏡檢查、胸腹部CT；其中以增強CT檢查為主，必要時可選擇MRI、PET-CT等影像學檢查協助確定有可測量的病灶轉移。靶病灶定義為：放療靶區內可測量（病變段食管直徑＞2 cm，區域轉移淋巴結短徑＞1 cm）的轉移淋巴結或食管增厚處直徑，不包括遠處轉移病灶（腹膜后淋巴結、肝、肺、骨等）?；熛嚓P不良反應參照《WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現和分度標準》進行評價，分為0～4度；放療相關不良反應參照《RTOG急性放射損傷分級標準》進行評價，分為0至4度；生活質量參照《食管癌患者生活質量專用量表（QLQ-OES24）》進行評分。研究終點為：2組患者治療后的近期療效、1年及2年生存率（overall survival，OS）、不良反應及生活質量。

1.4 統計學方法研究數據采用SPSS統計軟件（17.0版本）進行分析。數據呈正態分布且方差齊者，兩組計量治療資料采用t檢驗；計數資料之間比較采用χ2檢驗，等級資料采用Mann-WhitneyU檢驗；局部控制率與生存率采用Kaplan-Meier法統計分析，差異顯著性檢驗用Log-rank法，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組近期療效比較兩組患者放療1月后復查胸部增強CT、上消化道造影進行影像學評價，具體結果見表2，研究組局部有效率顯著高于對照組，吞咽梗阻癥狀明顯改善；圖1分別顯示1例研究組與對照組治療后CT顯示病灶變化。

2.2 2組遠期療效比較完成治療計劃后并進行隨訪，研究組其1年生存率與2年生存率分別為78.05%（32/41）和 51.21%（21/41），顯著高于對照組 54.34%（25/46）和19.57%（9/46），差異具有統計學意義（χ2=9.568，P=0.02），見圖2。

2.3 2組不良反應比較研究組患者，其所有不良反應明顯高于對照組，尤其在骨髓抑制及消化道反應方面明顯高于對照組（P＜0.01），而2組患者在放射性食管炎與放射性肺炎發生方面差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組近期療效比較Tab.2 The comparison of the recent curative effect between two groups 例（%）

2.4 2組治療后QLQ-OES24評分比較同步放化療結束時，研究組因不良反應加重導致生活治療評分略低于對照組，隨著時間延長，患者治療相關不良反應減輕，同時腫瘤相關癥狀改善，使得患者生活質量評分逐漸超過對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

放射治療是中晚期食管癌的重要治療手段之一[1，3-4，11]，其優勢在于保留食管的解剖結構的前提下改善患者吞咽梗阻的癥狀，無手術治療后需長期半臥位休息，以及營養不良、貧血、傾倒綜合征等遠期并發癥。同時放射治療創傷性小，對心、肝、腎等基礎功能要求相對較低，因此對高齡局部晚期食管癌患者的治療具有重要的價值[12]。食管癌放療后復發的主要原因為局部未控或遠處轉移，約有50%患者放療后出現放射靶區內復發[8，13]，這可能與放療靶區劑量不足、腫瘤乏氧、放療敏感性不高等因素相關。目前食管癌放化療的臨床研究集中在放療模式的精準化，放療靶區及劑量的個體化，同步化療方案的優選化等等；順鉑聯合5氟尿嘧啶（DF方案）的是目前臨床常用放療增敏方案，但在晚期食管癌的臨床研究中發現，經典的DF方案有效率只有20%～50%，而化療相關的毒副作用卻較重，如惡心、嘔吐、腎損害、骨髓損害、耳毒性等，因此臨床使用DF方案與放療聯合時患者的耐受性往往較差且療效不佳。另有研究報道[14-16]：替吉奧膠囊作為氟尿嘧啶衍生物，具有口服方便，不良反應低的特點，具有放療增敏的作用，是臨床上常作為同步放化療的備選藥物之一。

圖1 兩組患者治療前后CT圖像變化Fig.1 The comparison of the target lesion changes between two groups by CT-image

表3 兩組患者不良反應發生率比較Tab.3 The comparison of adverse reactions between the two groups例（%）

表4 2組患者治療結束后隨時間延長的生活質量評分比較Tab.4 The comparison of quality of life scores in two groups after the treatment ±s

表4 2組患者治療結束后隨時間延長的生活質量評分比較Tab.4 The comparison of quality of life scores in two groups after the treatment ±s

注：兩組間進行比較，*表示P＜0.05

Group研究組對照組t值P值例數41 46--治療結束時48.19±3.44 53.23±5.35*4.458 0.031治療結束后1個月68.56±8.31 66.71±6.93 0.125 0.108治療結束后3個月85.32±8.58*70.11±7.12 3.512 0.042

圖2 兩組患者治療后生存曲線Fig.2 The survival curve after treatment in two groups

調強放療具有優秀的腫瘤適形度，在保證腫瘤靶區照射劑量的同時又降低周圍正常組織器官的受照射劑量，從而在療效及副作用方面較三維適形具有明顯優勢[6，17]，因此，筆者在研究之前即確定了采用調強放射治療方式作為基礎治療；此外，為探索一種高效低毒的化療方案與放療結合，我們也查閱了大量文獻。目前認為，食管癌的化療敏感性較低，確定有效的化療藥物包括氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉類、拓撲異構酶抑制劑等，但總體有效率均不高，有研究報道：多西他賽聯合奧沙利鉑可作為晚期食管癌化療的有效治療方案[3，10，15-16]，且不良反應發生率較低，主要理論依據基于以下4點考慮：（1）奧沙利鉑作為第三代鉑類化療藥，可以更快的與腫瘤細胞DNA結合，阻滯DNA合成及修復，促進的細胞凋亡，因此細胞毒性也更強，尤其在消化道腫瘤方面顯示出更高的優勢[10，16]；（2）多西他賽作為新一代的紫衫類化療藥，也是作用在微絲微管，抑制細胞的有絲分裂，達到抗腫瘤的目的，在進展期胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多種實體瘤中均取得不錯的療效。有研究表明多西他賽也是食管癌最有效的藥物之一[10]；（3）多西他賽作為細胞周期特異性藥物可選擇性作用于M期，而奧沙利鉑為細胞周期非特異性藥物，兩類藥物作用點及作用機制不同；（4）奧沙利鉑與多西他賽的限制性毒性不同，前者以神經毒性為主，而后者主要抑制骨髓功能，兩者毒副作用無疊加。因此，本研究采用奧沙利鉑聯合多西他賽作為同步化療的方案，此外，考慮與放療同步使用，毒副作用可能增加，因此，為了兼顧同步治療的毒性與患者的耐受性，將多西他賽與奧沙利鉑的用法用量均做了調整，這區別于以往研究報道（10]，具體為：多西他賽30 mg/m2，d1，d8與奧沙利鉑85 mg/m2，d1，q14d。本研究觀察到調強放療同步調整劑量/頻率的“多西他賽+奧沙利鉑”化療方案在治療晚期食管癌方面顯示較多的優勢：（1）有較好的局部控制率；（2）更長的生存期；（3）在不良反應方面，兩組患者都出現了2例Ⅲ/Ⅳ度放射性食管炎，但兩組間并無統計學差異；因此整個研究的化療完成率高。由于采用了調強放療的方式，嚴格限制了受照射肺體積，因此，兩組患者中均未出現嚴重的放射性肺炎。

綜上所述，改良后的“多西他賽聯合奧沙利鉑”化療方案適合與調強放療同步進行，大部分患者可耐受其不良反應，安全性高；并可顯著提高Ⅲ/Ⅳ期食管癌患者近期療效、生存率及生活質量；因此基于該化療方案的同步放化療模式可作為晚期或局部晚期食管癌治療的備選方案；但由于樣本量較少，隨訪時間有限，故仍有較多問題未能回答，如基于該治療模式下的腫瘤復發模式，遠期并發的發生情況，最佳適宜人群等，這也是今后一個研究方向。