右丙亞胺預防乳腺癌患者蒽環類藥物化療所致心臟毒性有效性的Meta 分析

鄭麗，顧玲琪，袁年平，沈倩影，劉銳，劉露露，張琳

《2015 年中國癌癥統計數據》［1］顯示，乳腺癌是我國女性發病率最高的惡性腫瘤，并位居女性所有癌癥死亡率第五名。蒽環類藥物是目前臨床上治療乳腺癌的最常用藥物［2］，其不僅在乳腺癌術后輔助化療中占據重要地位，還是乳腺癌新輔助化療的一級推薦藥物［3-4］，但蒽環類藥物可引起骨髓抑制和心臟毒性等毒副作用，其中以心臟毒性最為嚴重，因此使用蒽環類藥物治療期間必須至少每3 個月評估1 次左心室射血分數（LVEF）［5］。

VAN DALEN 等［6］研究表明，右丙亞胺（dexrazoxane，DZR）可有效預防蒽環類藥物所致心臟毒性，但該研究未對惡性腫瘤患者進行分類且未納入我國相關臨床試驗。目前，有關DZR 預防乳腺癌患者蒽環類藥物化療所致心臟毒性有效性及安全性的系統評價較少見。本研究采用Meta 分析方法，旨在評價DZR 預防乳腺癌患者蒽環類藥物化療所致心臟毒性有效性，以期為臨床醫師、藥師選用DZR 預防乳腺癌患者蒽環類藥物化療所致心臟毒性提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials 及EMBase 等數據庫，檢索時間從建庫至2019 年5 月，檢索方式為主題詞與自由詞結合。中文檢索詞：“右丙亞胺”“右雷佐生”“蒽環類”“乳腺癌”；英文檢索詞：“dexrazoxane”“ICRF-187”“ADR-529”“anthracyclines”“breast cancer”“breast carcinoma”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：臨床隨機對照試驗（RCTs），語種限中英文。（2）研究對象：首次確診為乳腺癌且無其他惡性腫瘤病史患者。（3）干預措施：對照組患者采用以蒽環類藥物為基礎的化療方案，干預組患者在對照組治療基礎上預防性使用DZR。（4）結局指標：主要結局指標：臨床或亞臨床心臟毒性發生率，化療后心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、腦 鈉 肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）水平及左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）；次要結局指標：無進展生存期（progressionfree survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）、完全應答率（complete response rate，CR）及部分應答率（partial response rate，PR）。

1.2.2 文獻排除標準 （1）對照組患者使用其他預防心臟毒性的藥物；（2）動物實驗；（3）重復文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名評價員根據文獻納入與排除標準獨立檢索數據庫并篩選文獻，如遇分歧則通過討論協商解決；需要注意的是，同一課題組不同階段的研究報告，如果觀察指標一致則納入最新研究報告。由兩名評價員獨立提取資料并交叉核對，內容包括第一作者、發表年份、國家、疾病信息、例數、干預措施及結局指標。

1.4 質量評價 按照Cochrane 系統評價員手冊5.1.0 版偏倚風險評估工具評價納入文獻的方法學質量［7］。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析，計數資料采用RR 或HR 及其95%CI 表示，計量資料采用MD及其95%CI 表示。各文獻間統計學異質性分析采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.10，并采用I2定量分析統計學異質性，P ≤0.10、I2≥50%提示各文獻間有統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta 分析；P＞0.10、I2＜50%提示各文獻間無統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta 分析。采用Harbord 檢驗分析發表偏倚。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 初步檢出317 篇文獻，根據文獻納入與排除標準最終納入10 篇文獻［8-17］，其中6 篇［12-17］來自中國、2篇［8，10］來自美國（文獻［10］包括兩項RCT）、1 篇［9］來自意大利、1 篇［11］來自捷克；共包含1 672 例患者，其中干預組833 例、對照組839 例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的質量評價 10 篇文獻中6 篇［8-11，14，16］報告了隨機方法的產生，4 篇［12-13，15，17］僅提及隨機但未描述隨機方法；3 篇文獻［8-10］正確描述了分配隱藏；1 篇文獻［11］為開放標簽，1 篇文獻［10］實施雙盲，兩篇文獻［8-9］實施單盲，6篇文獻［12-17］盲法不清楚；8篇文獻［8-14，16］完整報告了研究結果；除1 篇文獻［10］無其他偏倚外，其他文獻均不清楚其他偏倚來源，詳見圖2。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 臨床和亞臨床心臟毒性發生率 7 篇文獻［8-13，15］報道了臨床心臟毒性發生率，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.58），采用固定效應模型進行Meta 分析；結果顯示，干預組患者臨床心臟毒性發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.17，95%CI（0.09，0.32），P＜0.000 01，見圖3〕。6 篇文獻［8-12，15］報道了亞臨床心臟毒性發生率，各文獻間無統計學異質性（I2=30%，P=0.20），采用固定效應模型進行Meta 分析；結果顯示，干預組患者亞臨床心臟毒性發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.33，95%CI（0.26，0.43），P＜0.000 01，見圖3〕。

圖2 Cochrane 偏倚風險評估結果Figure 2 Cochrane assessment result for the risk of bias

2.3.2 化療后cTnT、BNP、CK-MB 水平 3 篇文獻［13-14，16］報道了化療后cTnT 水平，各文獻間有統計學異質性（I2=91%，P＜0.000 1），采用隨機效應模型進行Meta 分析；結果顯示，干預組患者化療后cTnT 水平低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-18.27，95%CI（-22.52，-14.03），P＜0.000 01，見圖4〕。3 篇文獻［14，16-17］報道了化療后BNP 水平，各文獻間有統計學異質性（I2=94%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，干預組患者化療后BNP水平低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-70.14，95%CI（-94.51，-45.76），P＜0.000 01，見圖4〕。兩篇文獻［13，16］報道了化療后CK-MB水平，兩篇文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.83），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，干預組患者化療后CK-MB 水平低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-7.92，95%CI（-12.31，-3.53），P=0.000 4，見圖4〕。

圖3 對照組和干預組患者臨床和亞臨床心臟毒性發生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of incidence of clinical and subclinical cardiac toxicity between control group and intervention group

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of the involved literatures

2.3.3 化 療 后LVEF 4 篇 文 獻［13-14，16-17］報 道 了 化 療 后LVEF，各文獻間有統計學異質性（I2=97%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta 分析；結果顯示，干預組患者化療后LVEF 高于對照組，差異有統計學意義〔MD=0.11，95%CI（0.05，0.16），P＜0.000 1，見圖5〕。

2.3.4 PFS 和OS 3 篇文獻［8，10-11］報道了PFS，各文獻間有統計學異質性（I2=68%，P=0.03），采用隨機效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩組患者PFS 比較，差異無統計學意義〔HR=0.97，95%CI（0.73，1.29），P=0.84，見圖6〕。3篇文獻［8，10-11］報道了OS，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.68），采用固定效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩組患者OS 比較，差異無統計學意義〔HR=1.04，95%CI（0.88，1.23），P=0.65，見圖6〕。

2.3.5 CR 和PR 4 篇文獻［8-11］報道了CR，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.60），采用固定效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩組患者CR 比較，差異無統計學意義〔RR=1.04，95%CI（0.68，1.57），P=0.86，見 圖7〕。4 篇 文 獻［8-11］報道了PR，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.82），采用固定效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩組患者PR 比較，差異無統計學意義〔RR=0.88，95%CI（0.74，1.05），P=0.17，見圖7〕。

2.4 發表偏倚 Harbord 檢驗結果顯示，報道臨床心臟毒性發生率的文獻無明顯發表偏倚（t=1.01，P=0.35）。

3 討論

蒽環類藥物是乳腺癌新輔助化療方案的重要藥物，可提高患者病理完全緩解率。MULROONEY 等［18］研究結果顯示，與未接受蒽環類藥物化療的患者相比，接受蒽環類藥物累積劑量≥300 mg/m2的患者臨床、亞臨床心臟毒性發生風險升高23倍，提示蒽環類藥物存在嚴重的心臟毒性，但目前研究表明，部分不含蒽環類藥物的新輔助化療方案尚不能改善患者遠期生存結局［3］。蒽環類藥物導致的心臟毒性呈劑量依賴性，第1 次使用就可能造成心臟損傷，因此盡早監測并積極預防蒽環類藥物化療所致心臟毒性具有重要意義［19］。

圖4 對照組和干預組患者化療后cTnT、NT-proBNP 及CK-MB 水平比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of cTnT，NT-proBNP and CK-MB between control group and intervention group after chemotherapy

圖5 對照組和干預組患者化療后LVEF 比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of LVEF between control group and intervention group after chemotherapy

圖6 對照組和干預組患者PFS 和OS 比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of PFS and OS between control group and intervention group

圖7 對照組和干預組患者CR 和PR 比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of CR and PR between control group and intervention group

《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》［5］指出，乳腺癌患者使用蒽環類藥物化療期間發生有臨床癥狀的心臟毒性或無癥狀但LVEF＜45%或LVEF 較基線值下降＞15%，則需要檢測cTnT，必要時停藥并充分評估患者心臟功能，且后續治療應慎重。2017 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）《成人癌癥幸存者心功能障礙預防和監測臨床實踐指南》［20］建議，對接受大劑量蒽環類藥物化療的患者應考慮使用DZR或持續輸注脂質體制劑，但尚無證據證明上述方法可有效降低接受低劑量蒽環類藥物化療患者的心臟毒性發生風險。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》［5］指出，盡管早期有臨床試驗顯示，同時使用DZR 和蒽環類藥物可能會降低化療的客觀有效率，但Meta 分析結果顯示，DZR 并未降低化療效果，反而可降低約70%的心力衰竭發生率。

左心室收縮功能是評估化療藥物所致心臟毒性的常用方法，而LVEF 與心肌收縮能力有關，心肌收縮能力越強則每搏輸出量越多、LVEF 越高；cTnT 是目前判定心肌梗死的常用生物學標志物，具有較高的靈敏度和特異度［21］；BNP 是判定心力衰竭的重要指標，而CK-MB 是心肌損傷的特異性標志物。本Meta 分析結果顯示，干預組患者臨床心臟毒性發生率、亞臨床心臟毒性發生率及化療后cTnT、BNP、CK-MB 水平低于對照組，而化療后LVEF 高于對照組，提示DZR 可有效降低乳腺癌患者蒽環類藥物化療所致心臟毒性；本Meta 分析結果還顯示，兩組患者PFS、OS、CR 及PR 間無統計學差異，提示DZR 不影響乳腺癌蒽環類藥物化療效果。

現有文獻證據表明，DZR 可有效減輕乳腺癌患者蒽環類藥物化療所致心臟毒性，且不會影響蒽環類藥物化療效果；但本Meta 分析仍存在以下不足：（1）納入的文獻大部分未實施雙盲，方法學質量較低；（2）納入的文獻多缺乏長期隨訪數據，可能影響Meta 分析結果的可靠性。因此，DZR 預防乳腺癌患者蒽環類藥物化療所致心臟毒性的有效性尚需高質量、大樣本量研究進一步證實。