化痰法治療后循環缺血性眩暈有效性及安全性的系統評價

岳文華，張肖倩，楊靜，王凌

后循環缺血性眩暈主要由椎-基底動脈系統缺血性改變所致［1］。據統計，全球平均每年新增腦血管病死亡數量患者約為3 萬［2］，腦血管病已成為導致死亡的第二大病因。缺血性腦卒中患者數量約占所有腦卒中患者的70%［3］，其中后循環卒中患者數量占20%～25%［4］。 針對后循環缺血急性期患者，西醫治療以溶栓為主，預防以口服抗血小板聚集、擴張血管、改善腦血流動力學藥物為主［1，5］，雖具有一定臨床效果，但存在一定程度的不良反應。后循環缺血性眩暈在中醫學中屬“眩暈”范疇，古代醫家朱丹溪曰“無痰則不做眩”，因此中醫治療后循環缺血性眩暈以化痰法為主，其不僅具有明顯療效，還可降低不良反應發生率，提高患者生存質量。本研究采用系統評價方法，旨在分析化痰法治療后循環缺血性眩暈的有效性及安全性，以為臨床推廣化痰法提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索萬方數據知識服務平臺、中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等中文數據庫及The Cochrane Library、PubMed、EMBase 等英文數據庫，中文檢索詞：“眩暈”“后循環缺血性眩暈”“化痰”“祛痰”“豁痰”“中醫”“中醫藥”，英文檢索詞：“posterior circulation ischemia”“vertigo”“phlegm method”“remove phlegm”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal”。檢索時間為建庫至2019 年6 月，并手動審核相關參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：臨床隨機對照試驗；（2）研究對象：后循環缺血性眩暈患者，并符合《中國后循環缺血的專家共識》［5］《中醫病證診斷療效標準》［6］、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［7］及《中醫內科學》［8］中的后循環缺血性眩暈診斷標準，不限年齡、性別及證型；（3）干預措施：對照組患者采用西藥治療；試驗組患者采用化痰方（湯）或化痰方（湯）聯合西藥治療，其中試驗組患者所用方（湯）治法中明確寫明有“化痰”“豁痰”“祛痰”則不限納入研究所用的方劑劑型、劑量及療程；（4）結局指標：臨床有效率、中醫證候積分、血脂指標〔包括總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）〕、椎-基底動脈〔包括左椎動脈（LVA）、右椎動脈（RVA）、基底動脈（BA）〕血流速度、血液流變學指標（包括血小板聚集率、血液黏度、全血高切黏度、全血低切黏度）、血同型半胱氨酸（Hcy）水平、血漿纖維蛋白原（FIB）水平、不良反應。

1.2.2 文獻排除標準 （1）臨床試驗方案不合理，無明確的研究對象納入與排除標準及樣本量＜20 例；（2）干預措施涉及針灸、食療、外用藥等其他治療方案的個案報道、專家經驗、臨床試驗等；（3）無法獲得完整數據或全文文獻；（4）重復文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩位研究員根據文獻納入與排除標準獨立檢索數據庫并篩選文獻，如有分歧及不確定的相關納入資料則請課題專家組復核并協助裁定。文獻提取內容包括第一作者、發表年份、例數、治則、干預措施、藥物組方、療程及結局指標

1.4 質量評價 采用Cochrane 評價手冊5.1.0 中的偏倚風險評估工具評價文獻方法學質量，包括是否為隨機分配、是否分配隱藏、是否對研究者和受試者施盲、是否對研究結果評價者施盲、結果數據是否完整、是否選擇性報告研究結果、是否有其他偏倚來源7 項內容，偏倚風險分為“high risk（高偏倚風險）”“unclear risk（不清楚偏倚風險）”及“low risk（低偏倚風險）”，通過仔細閱讀納入文獻并評估其偏倚風險，若有不確定信息則請課題專家組協助權衡。

1.5 統計學方法 采用Review Manager 5.3 軟件進行Meta分析，計數資料以RR 及其95%CI 表示，計量資料以MD及其95%CI 表示。各文獻間異質性檢驗采用I2檢驗，當I2≤50%，P＞0.1 時，表明各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta 分析；當50%＜I2≤75%，P＜0.1 時，表明各文獻間有較高統計學異質性，應通過敏感性分析或亞組分析以檢查異質性來源，如未能找到異質性來源則采用隨機效應模型進行Meta 分析；若I2＞75%，P＜0.1 則認為文獻間統計學異質性過大，放棄Meta 分析，進行描述性分析。繪制倒漏斗圖以評價報道臨床有效率文獻的發表偏倚。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 初步檢出460 篇文獻，根據文獻納入與排除標準最終納入23 篇文獻［9-31］，文獻篩選流程見圖1。納入的23 篇文獻共包含2 246 例患者，其中觀察組1 148 例、對照組1 098 例，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 質量評價 隨機分配：8 篇文獻［9，12，19，23-24，27-29］采用隨機數字表法，1篇文獻［26］采用隨機計算機分組法，偏倚風險為“low risk”；14 篇文獻［10-11，13-18，20-22，25，30-31］描述隨機方法但未明確指出具體方法，偏倚風險為“unclear risk”。分配隱藏及盲法：23 篇文獻均無分配隱藏方案，且未采用盲法，偏倚風險為“unclear risk”。結果數據的完整性：2 篇文獻［15，19］報道了患者在治療過程中退出的具體原因，其他文獻結果數據未缺失，偏倚風險為“low risk”。選擇性報告研究結果：1 篇文獻［27］未報道預先設定的“肝、腎功能及心電圖”，偏倚風險為“high risk”；22 篇文獻［9-13，15-26，28-31］未選擇性報道研究結果，偏倚風險為“low risk”。其他偏倚來源：23 篇文獻均無法明確其他偏倚來源，偏倚風險為“unclear risk”。詳見圖2。

2.3 Meta 分析

2.3.1 臨床有效率

2.3.1.1 臨床有效率 22 篇文獻［9-20，22-31］報道了臨床有效率，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.90），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，試驗組患者臨床有效率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.19，95%CI（1.15，1.24），P＜0.000 01，見圖3〕。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.3.1.2 亞組臨床有效率 根據納入文獻的干預措施分為中藥化痰法＋西藥組與西藥組［9-12，14，18-20，22-26，28-31］和中藥化痰法組與西藥組［13，15-17，27］，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.97；I2=0，P=0.58），采用固定效應模型進行亞組Meta分析，結果顯示，中藥化痰法＋西藥組患者臨床有效率高于西藥組，差異有統計學意義〔RR=1.22，95%CI（1.16，1.27），P＜0.000 01〕；中藥化痰法組患者臨床有效率亦高于西藥組，差異有統計學意義〔RR=1.13，95%CI（1.05，1.21），P=0.000 5，見圖4〕。

2.3.2 血脂指標

2.3.2.1 TC 4 篇文獻［9，11，13，15］報道了治療后TC，各文獻間有統計學異質性（I2=64%，P=0.04），采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，試驗組患者治療后TC 低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-0.32，95%CI（-0.62，-0.02），P=0.04，見圖5〕。

2.3.2.2 LDL-C 4 篇文獻［9，11，13，15］報道了治療后LDL-C，各文獻間有統計學異質性（I2=75%，P=0.007），采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，試驗組患者治療后LDL-C 低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-0.34，95%CI（-0.66，-0.03），P=0.03，見圖6〕。

圖2 Cochrane 偏倚風險評估結果Figure 2 Cochrane assessment results for risk of bias

圖3 對照組與試驗組患者臨床有效率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of clinical effective rate between control group and test group

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

圖4 對照組與試驗組亞組臨床有效率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of subgroup analysis of clinical effective rate between control group and test group

圖5 對照組與試驗組患者治療后TC 比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of TC between control group and test group after treatment

2.3.3 血小板聚集率 2 篇文獻［11，15］報道了治療后血小板聚集率，文獻間無統計學異質性（I2=0%，P=1.00），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，試驗組患者治療后血小板聚集率低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-7.99，95%CI（-10.29，-5.69），P＜0.000 01，見圖7〕。

2.3.4 血Hcy 水平 2 篇文獻［20，22］報道了治療后血Hcy 水平，文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.74），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，兩組患者治療后血Hcy 水平比較，差異無統計學意義〔MD=-1.67，95%CI（-3.74，0.40），P=0.11，見圖8〕。

2.3.5 血漿FIB 水平 2 篇文獻［13，25］報道了治療后血漿FIB水平，文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.48），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，試驗組患者治療后血漿FIB 水平低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-0.43，95%CI（-0.50，-0.36），P＜0.000 01，見圖9〕。

2.4 描述性分析 報道中醫證候積分，TG，LVA、RVA、BA血流速度，血液黏度，全血高切黏度，全血低切黏度異質性的文獻間有統計學異質性（I2＞85%，P＜0.000 01），需采用描述性分析，結果發現試驗組患者治療后上述指標均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 不良反應 5 篇文獻［11-12，15，20，29］報道了不良反應，其中4 篇［11-12，20，29］報道未出現不良反應；1 篇［15］報道觀察組患者出現輕度腹瀉，對照組患者出現疲憊感、胃部燒灼感，兩組患者不良反應均未做特殊處理，而后癥狀消失。

圖6 對照組與試驗組患者治療后LDL-C 比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of LDL-C between control group and test group after treatment

圖7 對照組與試驗組患者治療后血小板聚集率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of platelet aggregation rate between control group and test group after treatment

圖8 對照組與試驗組患者治療后血Hcy 水平比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of blood Hcy level between control group and test group after treatment

圖9 對照組與試驗組患者治療后血漿FIB 水平比較的森林圖Figure 9 Forest plot for comparison of plasma FIB level between control group and test group after treatment

2.6 發表偏倚分析 22 篇文獻報道了臨床有效率［9-20，22-31］，繪制其發表偏倚的倒漏斗圖發現，散點對稱性欠佳，存在發表偏倚，見圖10。

3 討論

圖10 報道臨床有效率文獻發表偏倚的倒漏斗圖Figure 10 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported clincial effective rate

后循環缺血性眩暈主要因椎-基底動脈系統缺血性改變所致，是后循環缺血最常見的臨床癥狀［1］。后循環缺血性眩暈在中醫學中屬“眩暈”范疇，其最早在《內經》中稱為“眩冒”。《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》中曰“心下有支飲，其人苦冒眩”，認為痰飲是導致眩暈的重要因素；《丹溪心法·頭眩》曰“頭眩，痰夾氣虛并火，治痰為主，夾補氣藥及降火藥”，強調無痰則不作眩并提出痰水致眩學說；《景岳全書》曰：“善治痰者，惟能使起不生，方是補天之手”，歷代醫家的論述均提示眩暈與痰具有密切聯系［32］。眩暈病位在腦，病性為本虛標實，與肝、脾、腎密切相關。痰是人體津液代謝異常的產物，既是眩暈的誘發因素，也是眩暈的產物［31，33］。研究表明，后循環缺血性眩暈患者痰證表現率達90%［34］，因此化痰法在臨床治療后循環缺血性眩暈方面具有重要作用。另有研究表明，化痰法可通過多靶點治療后循環缺血性眩暈，在調節血脂、抑制動脈血管病變及改善血流變學方面具有明顯優勢，其作用機制可能與改善血管內皮細胞功能、穩定血管脂質斑塊等有關［35］。

“眩暈”是國家中醫藥管理局所明確指定的中醫優勢病種［36］，但中醫藥治療具有個體化，而由于本研究納入的臨床隨機對照試驗藥物不同，因此不能對某單味中藥治療后循環缺血性眩暈的臨床安全性及確切療效做出定論。系統評價是在全面、系統地對所納入文獻進行評價的基礎上對多個研究進行收集并綜合統計分析，以達到某個統一的研究目的［37］。本系統評價結果顯示，試驗組患者治療后臨床療效，治療后TC、LDL-C、血小板聚集率、血漿FIB 水平，中醫證候積分，TG，LVA、RVA、BA 血流速度，血液黏度，全血高切黏度，全血低切黏度均優于對照組，且兩組患者未發現嚴重不良反應，表明化痰法治療后循環缺血性眩暈的臨床療效確切。

現有文獻證據表明，化痰法治療后循環缺血性眩暈的臨床療效確切，可有效改善患者血脂指標及血液流變學指標，且安全性較高；但本系統評價存在以下局限性：（1）方法學質量偏低：納入的23 篇文獻未完全明確隨機分配隱藏方案，可能會產生一定的選擇性偏倚和實施性偏倚；（2）異質性來源無法確定。因此，化痰法治療后循環缺血性眩暈患者的有效性及安全性仍需更多大樣本量、高質量研究進一步證實。