德拉馬尼治療耐多藥結核病的研究進展

張珊珊，陳玲

最新全球結核病報告顯示，2017 年全球范圍內約有1 000 萬例新發結核病患者，其中2/3 集中于包括印度（占27%）、中國（占9%）、印尼（占8%）等在內的8 個國家，我國新發結核病患者數量居世界第二位；此外，新發結核病患者中約55.8 萬人為耐利福平結核?。╮ifampicin resistancetuberculosis，RR-TB），而在RR-TB 患者中約82%為耐多藥 結 核 ?。╩ulti-drug resistant tuberculosis，MDR-TB），我國新發RR-TB/MDR-TB 患者數量居世界第二位，約占全球新發RR-TB/MDR-TB 患者總數的13%［1］。由于MDR-TB 治愈率僅為55%，總體治療轉歸情況不容樂觀［1］，因此MDR-TB仍是目前全球公共衛生危機和衛生安全威脅之一，臨床迫切需要耐受性良好、療程短且安全的新型抗結核藥物。

德拉馬尼（delamanid）和貝達喹啉（bedaquiline）是過去50 年成功開發的兩種新型抗結核藥物［2］，其中德拉馬尼由于良好的臨床前特征而被選擇進入臨床試驗以評估其藥物動力學、安全性和有效性。2014 年4 月，歐洲藥品局（EMA）批準德拉馬尼用于治療成人MDR-TB。本文主要綜述了德拉馬尼的作用機制及抗菌活性、臨床前研究及臨床試驗、毒副作用及藥物-藥物相互作用、耐藥機制等，以提高臨床對德拉馬尼的認識并為合理應用該藥提供參考。

1 作用機制及抗菌活性

德拉馬尼是一種硝基咪唑類衍生物，又稱OPC-67683，其主要通過抑制結核分枝桿菌細胞壁成分甲氧基分枝菌酸及酮基分枝菌酸的合成而發揮殺菌作用，對處于復制、休眠期的結核分枝桿菌及胞內結核分枝桿菌均具有強效殺滅作用。由于革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及哺乳動物細胞并不存在分枝菌酸，分枝菌酸僅存在于分枝桿菌中，因此德拉馬尼對革蘭陽性、革蘭陰性桿菌沒有殺菌/抑菌作用［3］，但有利于減少結核分枝桿菌耐藥性。

動物實驗結果顯示，與其他抗結核藥物相比，德拉馬尼口服生物利用度較高，約為50%［4］。德拉馬尼t1/2為30～38 h 并可直接通過血液去除，而其代謝產物t1/2為121～322 h 并主要通過糞便排泄，尿液清除率較低［5］。在新陳代謝方面，德拉馬尼的獨特之處在于其主要通過血漿白蛋白及由細胞色素P450（CYP450）參與的多種代謝途徑而非通過肝臟代謝，且其代謝產物無抗結核分枝桿菌作用，因此德拉馬尼肝毒性較?。?］。

研究表明，口服德拉馬尼后4～8 h 血藥濃度達到峰值，且短時間德拉馬尼暴露顯示出強大的體外殺傷能力并對結核分枝桿菌具有強抑制作用，因此這可能是德拉馬尼間歇治療的優勢之一［5］；通過給予小鼠C14標記的德拉馬尼發現，德拉馬尼可廣泛分布在包括中樞神經系統、眼、骨、胎盤等在內的多種組織且組織中德拉馬尼濃度與血漿德拉馬尼濃度相似或更高，提示德拉馬尼能透過腦、視網膜及胎盤血液屏障，對肺外結核具有潛在的治療價值［6］。

2006 年，一項針對67 例藥物敏感或耐藥結核病患者結核分枝桿菌株的研究首次指出德拉馬尼最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）為0.006～0.024 mg/L［3］；2011—2014 年有研究人員對來自經德拉馬尼初次治療的結核病患者的10 種野生型結核分枝桿菌菌株進行了測試，結果顯示德拉馬尼對野生型結核分枝桿菌菌株的MIC 為0.016 mg/L，對耐多藥及廣泛耐藥結核分枝桿菌菌株的MIC 為0.005～0.040 mg/L，對敏感表型結核分枝桿菌菌株的MIC 為0.013 mg/L，但對德拉馬尼獲得性耐藥、廣泛耐藥結核分枝桿菌菌株的MIC 則＞0.320 mg/L，表明德拉馬尼對敏感和耐藥結核分枝桿菌菌株的不同亞群具有不同的抗菌活性［7］。

2 臨床前研究及臨床試驗

臨床前研究表明，德拉馬尼抗菌譜較窄，主要包括結核分枝桿菌和非結核分枝桿菌，但其具有強有力的抗結核分枝桿菌作用；單獨使用德拉馬尼對結核病小鼠及豚鼠復制、非復制期或細胞內結核分枝桿菌均具有殺滅作用，而藥物敏感或MDR-TB 動物模型聯用德拉馬尼則能加速結核分枝桿菌的死亡并提高痰培養結果轉陰率，因此德拉馬尼進入臨床試驗階段［2］。

德拉馬尼相關臨床試驗始于2003 年，目前已有超過1 200 例受試者參與，包括Ⅰ期臨床試驗（12 個試驗，2003—2006 年）、Ⅱ期臨床試驗（6 個試驗，2007—2012 年）、一項在MDR-TB 患者中進行的Ⅲ期臨床試驗（2013—2017 年）及2 項正在MDR-TB 患兒中進行的Ⅲ期臨床試驗［2］。

德拉馬尼Ⅰ期臨床試驗未出現嚴重不良事件并確定了Ⅱ期臨床試驗德拉馬尼劑量，即100 mg/次、2 次/d 和200 mg/次、2 次/d［2］。德拉馬尼Ⅱ期臨床試驗主要關注痰培養結果轉陰率，結果發現MDR-TB 患者經德拉馬尼（100～200 mg/次，2次/d）治療2 個月后痰培養結果轉陰率升高約50%、治愈率為45.4%（接受安慰劑者治愈率為29.6%），治療6 個月后治愈率為74.5%（接受安慰劑者治愈率為55.0%）、病死率為2.9%（接受安慰劑者病死率為12.0%）；廣泛耐藥結核病患者經德拉馬尼治療2、6 個月治愈率分別為44.4%、64.7%［8-11］。此外，德拉馬尼對標準化和臨床分離的結核分枝桿菌菌株顯示出強有力的體外抗菌活性，且不會對利福平、異煙肼、乙胺丁醇及鏈霉素產生拮抗作用［12］。德拉馬尼期Ⅲ期臨床試驗采用雙盲、安慰劑對照，研究對象來自伊斯坦尼亞、拉脫維亞、立陶宛、摩爾達維亞、菲律賓、秘魯、南非共7 個國家，旨在評估德拉馬尼作為新增藥物的為期6 個月的優化背景治療方案對成人MDR-TB 患者的安全性和有效性，但由于Ⅲ期臨床試驗是在優化背景治療方案基礎上加用德拉馬尼而非新的藥物組合、缺少德拉馬尼與其他新型抗結核藥物的比較、含德拉馬尼和其他新型抗結核藥物聯合方案的療效研究，因此世界衛生組織（World Health Organization，WHO）發表的立場聲明表示，根據WHO 推薦不能組成有效方案時可將德拉馬尼加入MDRTB 患者的長期治療方案［2］

3 毒副作用及藥物-藥物相互作用

德拉馬尼常見毒副作用為惡心、嘔吐、眩暈，三者發生率約分別為38.3%、33.0%、30.2%。GLER 等［8］研究表明，采用德拉馬尼200 mg/次、2 次/d 治療的MDR-TB 患者Q-T間期延長發生率（13.1%）高于采用德拉馬尼100 mg/次、2 次/d 治療者及接受安慰劑者（3.8%）。目前研究認為，德拉馬尼導致Q-T 間期延長的主要原因與其血漿代謝產物DM-6705 有關，而由于DM-6705 的產生由白蛋白調節，因此伴有低蛋白血癥（血清白蛋白水平＜28 g/L）者禁用德拉馬尼［5］。迄今為止，尚無有關德拉馬尼導致肝損傷等的臨床報道，但在MDR-TB 小鼠、兔子、大鼠模型中發現，德拉馬尼可通過抑制維生素K1的產生而降低凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平并延長凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）；此外，MDR-TB 大鼠乳汁德拉馬尼峰值濃度是血液德拉馬尼峰值濃度的4 倍，且其代謝產物會導致大鼠胎兒畸形［5］。

4 耐藥機制

德拉馬尼是一種前體藥物，需Ddn 基因（Rv3547）參與生成依賴去氮雜黃素輔助因子F420 的硝基還原酶，該反應將F420H2 簡化為F420、F420 依賴的6-磷酸葡萄糖脫氫酶（fgd1）同時將F420 還原為F420H2 并進入下一個還原周期，而fbiA基因（Rv3261）、fbiB 基因（Rv3262）及fbiC 基因（Rv1173）均參與合成F420；生物激活的產物即德拉馬尼的脫氮形式并沒有抗結核分枝桿菌活性，因此只能推測德拉馬尼在生物活化過程中產生的一些不明活性中間體對結核分枝桿菌具有殺滅作用［13］。

德拉馬尼的激活機制涉及Ddn 基因、fgd1 基因（Rv0407）、fbiA 基因、fbiB 基因及fbiC 基因，因此上述基因任一基因突變均會引起結核分枝桿菌對德拉馬尼耐藥。德拉馬尼天然耐藥率為6.44×10-6～3.95×10-5，藥敏試驗結果顯示，744 例單用德拉馬尼治療的MDR-TB 患者的臨床分離結核分枝桿菌菌株天然耐藥率僅為1.3%［2］；通過對臨床分離的結核分枝桿菌菌株突變進行研究共發現4 種基因突變，包括Ddn 基因、fgd1 基因、fbiA 基因及fbiC 基因［4］。目前發現的10 株對德拉馬尼耐藥的結核分枝桿菌菌株中5 株為Ddn 基因非同義突變［13-14］，2 株為fbiC 基因氨基酸替代［15］，2 株未發現可能導致德拉馬尼耐藥的上述5 個基因突變［15］，1 株為fbiA 基因無義突變［14］，詳見表1。

HOFFMANN 等［16］通過對1 例38 歲獲得性耐藥藏族難民進行研究發現，其在使用德拉馬尼之前已對氯法齊明、貝達奎林、環絲氨酸、卷曲霉素、對氨基水楊酸、乙胺丁醇等出現耐藥，而分別于使用德拉馬尼治療前、使用德拉馬尼治療失敗后分離的兩個結核分枝桿菌菌株最可能為fbiA 基因D49Y 突變。

5 小結與展望

德拉馬尼代謝方式獨特，有利于減少肝毒性，與其他二線抗結核藥物相比具有更好的耐受性及更高的安全性，是一種很有應用前景的新型抗結核藥物。臨床研究證實，德拉馬尼無論是在體內還是在體外均具有較高的抗菌活性，可有效縮短MDR-TB 患者療程［3］，有可能在MDR-TB 的治療方面發揮重要作用。目前，旨在評估德拉馬尼在兒童MDR-TB 中的藥代動力學、安全性、有效性的Ⅰ期臨床試驗（NCT01856634）正在進行中［18-19］；關于德拉馬尼和貝達喹啉組合使用的另兩項試驗結果預計將在2020 年或2021 年發布并將提供更快速、更有力的第四階段安全數據；相關國際合作研究的重點則是德拉馬尼最佳使用方案，包括口服治療方案、更短療程的治療方案及結核分枝桿菌高危接觸者毒副作用的預防等［20-22］。

表1 德拉馬尼耐藥基因突變位點及MICTable 1 Drug resistance related gene mutation sites and MIC of delamanid