美羅培南與利奈唑胺治療顱腦手術(shù)并顱內(nèi)感染患者臨床療效的對比研究

陶智，王夢旻，潘震華

顱腦手術(shù)會破壞腦外圍組織、血-腦脊液屏障，患者免疫功能降低時易導致病原菌侵犯顱內(nèi)并誘發(fā)感染［1］。目前臨床已意識到預防感染的重要性，包括改善手術(shù)室衛(wèi)生、加強感染監(jiān)測等，但顱腦手術(shù)后感染風險依然較高，其中顱內(nèi)感染可導致患者住院時間延長、醫(yī)療費用增加、影響患者預后等，嚴重者甚至會出現(xiàn)死亡［2-3］。目前治療顱內(nèi)感染所用的抗菌藥物極易對肝、腎功能造成不同程度損傷，且藥物作用靶點單一、耐藥性增強等導致治療效果不理想，因此探索一種科學有效的顱內(nèi)感染治療方案尤為重要［4］。本研究旨在比較美羅培南與利奈唑胺治療顱腦手術(shù)并顱內(nèi)感染患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年2 月—2017 年12 月武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院收治的顱腦手術(shù)并顱內(nèi)感染患者81 例，均符合顱腦手術(shù)并顱內(nèi)感染的診斷標準［5］：術(shù)后體溫＞38 ℃；術(shù)后3～10 d 出現(xiàn)惡心嘔吐、意識障礙等；白細胞計數(shù)（WBC）＞10×109/L；腦脊液細菌培養(yǎng)結(jié)果為陽性，腦膜刺激征陽性。排除標準：（1）對本研究所用藥物過敏或近期采用其他藥物治療者；（2）合并嚴重肝腎功能不全、心臟疾病者；（3）未留置腦室外引流管者；（4）存在顱腦手術(shù)禁忌證或治療依從性差者；（5）臨床資料不完整者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組（n=40）和觀察組（n=41）。對照組患者中男22 例，女18 例；年齡24～72 歲，平均年齡（48.2±3.5）歲；基礎(chǔ)疾病：高血壓腦出血17 例，顱腦損傷20 例，顱內(nèi)腫瘤3例。觀察組患者中男23 例，女18 例；年齡25～73 歲，平均年齡（48.6±3.8）歲；基礎(chǔ)疾病：高血壓腦出血16 例，顱腦損傷21 例，顱內(nèi)腫瘤4 例。兩組患者性別（χ2=0.010）、年齡（t=0.492）、基礎(chǔ)疾病（χ2=0.017）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者術(shù)后均轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學科監(jiān)護室，給予營養(yǎng)支持、控制血壓及血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、脫水等對癥治理。在對癥治療基礎(chǔ)上，對照組患者給予利奈唑胺〔Pfizer Pharmaceuticals LLC（美國）生產(chǎn)，進口藥品注冊證號：H20130609〕600 mg 靜脈注射，1 次/12 h，持續(xù)治療8 d；觀察組患者給予美羅培南（深圳華藥南方制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20113022）1 000 mg 靜脈注射，1 次/8 h，持續(xù)治療8 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床總有效率 參照《抗菌藥物臨床研究指導原則》［6］評價兩組患者臨床療效：治療后患者發(fā)熱、惡心嘔吐、意識障礙等臨床癥狀及體征消失，實驗室檢查、病原學檢查結(jié)果基本恢復正常為治愈；治療后患者發(fā)熱、惡心嘔吐、意識障礙等臨床癥狀及體征明顯改善，實驗室檢查、病原學檢查結(jié)果中有1 項未恢復正常為顯效；治療后患者發(fā)熱、惡心嘔吐、意識障礙等臨床癥狀及體征得到有效緩解，實驗室檢查、病原學檢查結(jié)果均未恢復正常為有效；未達到以上標準者為無效。臨床總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.0%。

1.3.2 炎性因子 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血6 ml，5 000 r/min 離心30 min（離心半徑30 cm），分離血清并置于-65 ℃冰箱中保存待檢，紅細胞沉降率（ESR）采用魏氏（westergren）法測定；降鈣素原（PCT）采用雙抗體夾心免疫化學發(fā)光法半定量快速實驗法檢測，試劑盒由德國羅氏公司提供；反應蛋白（CRP）采用全自動免疫透視比濁法檢測，試劑盒由美國Beckan 公司提供。

1.3.3 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，年齡、炎性因子屬計量資料，以（±s）表示，采用兩獨立樣本t 檢驗；性別、基礎(chǔ)疾病、不良反應發(fā)生率和臨床總有效率屬計數(shù)資料，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床總有效率比較 觀察組患者臨床總有效率為90.6%，高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.410，P=0.045，見表1）。

2.2 兩組患者治療前后炎性因子比較 兩組患者治療前ESR、PCT、CRP 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后ESR、PCT、CRP 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生率比較 治療期間對照組患者不良反應發(fā)生率為12.5%，觀察組患者為9.8%，兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.002，P=0.969，見表3）。

表1 兩組患者臨床總有效率比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of total clinical effective rate between the two groups

表2 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s）Table 2 Comparison of the inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s）Table 2 Comparison of the inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：ESR=紅細胞沉降率，PCT=降鈣素原，CRP=C 反應蛋白

組別 例數(shù) ESR（mm/1 h） PCT（g/L） CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 48.22±11.12 32.14±5.63 1.27±0.58 0.89±0.12 15.63±3.78 10.52±2.10觀察組 41 48.16±11.03 19.52±5.13 1.25±0.62 0.48±10.09 15.59±2.65 7.15±1.88 t 值 0.024 10.550 0.150 17.424 0.055 7.614 P 值 0.490 ＜0.01 0.441 ＜0.01 0.478 ＜0.01

表3 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups during treatment

3 討論

多種顱腦病變需通過手術(shù)治療，但術(shù)后諸多因素會影響患者治療效果。顱內(nèi)感染是顱腦手術(shù)常見并發(fā)癥之一，行顱腦手術(shù)患者顱底腦池、大腦表層極易形成無效腔，加之腦脊液內(nèi)免疫球蛋白含量較低，在一定程度上促進了細菌的生長和繁殖［7-8］。近年來，廣譜抗菌藥物的不合理應用導致耐藥菌株數(shù)量不斷增加，進一步升高了顱腦手術(shù)后感染發(fā)生風險，而顱內(nèi)感染處理不當可導致患者遺留神經(jīng)功能損傷甚至死亡。高婧等［9］研究表明，及時給予顱腦手術(shù)并顱內(nèi)感染患者有針對性的抗菌藥物治療是促進患者良好轉(zhuǎn)歸、改善患者預后的關(guān)鍵。

對于顱內(nèi)感染，臨床常采用神經(jīng)營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡、保護腦細胞、降低顱內(nèi)壓等對癥處理，但只能穩(wěn)定病情，難以有效抑制細菌生長、繁殖［10-12］。有學者提出，針對顱內(nèi)感染患者，在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗菌藥物可能有效殺滅細菌并抑制細菌增殖，但抗菌藥物的選擇一直是神經(jīng)外科醫(yī)師爭議的重難點［13］。有調(diào)查結(jié)果表明，行顱腦手術(shù)患者顱內(nèi)感染的常見病原菌為革蘭陽性球菌，其中耐甲氧西林葡萄球菌占比較高，部分患者出現(xiàn)了萬古霉素的耐藥菌株［14］。國外一項研究結(jié)果顯示，從顱內(nèi)感染患者腦脊液分離出的病原菌中革蘭陽性球菌占比最大，其中耐甲氧西林葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶葡萄球菌檢出率分別為74.34%、80.73%［15］。另外，血-腦脊液屏障是位于血液和腦組織之間的屏障系統(tǒng)，普通抗菌藥物常難以達到預期治療效果，因此在選擇抗菌藥物時要充分考慮其穿透血-腦脊液屏障的能力。現(xiàn)階段臨床常用的顱腦感染控制藥物中氯霉素、甲硝唑、利奈唑胺能夠直接穿透血-腦脊液屏障，美羅培南、萬古霉素、磷霉素等藥物在大劑量時可部分穿透血-腦脊液屏障，克林霉素、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、四環(huán)素類藥物則無法透過血-腦脊液屏障。臨床治療顱腦感染患者一般多憑借自身經(jīng)驗選擇萬古霉素，但該藥不易穿透血-腦脊液屏障，采用直接鞘內(nèi)注射雖具有“減少藥物劑量、療效穩(wěn)定”等優(yōu)勢，但存在誘發(fā)神經(jīng)毒性、醫(yī)源性腦室炎的風險。

利奈唑胺是一種細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，2000 年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準后，其在革蘭陽性球菌引起的感染治療中得到推廣、應用，且其對于耐甲氧西林葡萄球菌、腸球菌較高敏感度。研究表明，利奈唑胺能夠高效穿透血-腦脊液屏障，其作用于細菌50S 核糖體亞單位可抑制mRNA 與核糖體連接，阻止70S 起始復合物形成并抑制細菌蛋白質(zhì)合成，但在體內(nèi)只對需氧革蘭陽性菌有效［16］。美羅培南屬于新一代廣譜碳青霉烯類抗生素，可通過抑制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，且無論是針對革蘭陽性菌還是革蘭陰性菌均可較為容易地穿破細胞壁而達到作用靶點［17］。藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者每8 h 靜脈注射500 mg 美羅培南或6 h 靜脈注射1 g 美羅培南均未見其在血漿和尿液中蓄積，且該藥能夠很好地進入大部分體液和組織中并達到有效濃度，具有“見效快、療效持久”等優(yōu)勢［18］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率間無統(tǒng)計學差異，說明與利奈唑胺相比，美羅培南并未增加顱腦手術(shù)并顱內(nèi)感染患者不良反應發(fā)生風險，安全性較高。

顱腦手術(shù)并顱內(nèi)感染患者的抗菌治療除了要考慮針對致病菌的抗菌譜之外，還要重視選用能有效通過血-腦脊液屏障并能在腦脊液中達到足夠抗菌濃度的藥物。美羅培南屬于大劑量時能部分通過或腦膜炎時能通過血-腦脊液屏障的抗菌藥物，故本研究中美羅培南劑量為1 000 mg。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床總有效率為97.5%，高于對照組的80.0%，說明與利奈唑胺相比，美羅培南可更有效地提高顱腦手術(shù)并顱內(nèi)感染患者臨床總有效率，分析其原因可能與美羅培南對需氧、厭氧革蘭陽性菌均較敏感有關(guān)。為進一步明確利奈唑胺與美羅培南的應用效果，本研究檢測了兩組患者治療前后炎性因子，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后ESR、PCT、CRP 低于對照組，說明與利奈唑胺相比，美羅培南能更有效地減輕顱腦手術(shù)并顱內(nèi)感染患者炎性反應。本研究結(jié)果與屈洪艷等［19］研究結(jié)果相似，但屈洪艷等［19］還對顱腦手術(shù)并發(fā)感染患者的神經(jīng)功能、生活質(zhì)量進行了評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，美羅培南可有效改善患者神經(jīng)功能、生活質(zhì)量。此外，為保證美羅培南用藥安全，臨床應用時還需注意以下幾點：加強藥物不良反應監(jiān)測，出現(xiàn)異常應及時處理；對碳青霉烯類抗生素、青霉素類或其他β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者應慎用；肝腎功能不全者注意肝功能變化［20］。

綜上所述，與利奈唑胺相比，美羅培南可更有效地提高顱腦手術(shù)并顱內(nèi)感染患者臨床總有效率并減輕患者炎性反應，且未增加不良反應發(fā)生風險；但有關(guān)利奈唑胺在血-腦脊液屏障中的通透性研究報道較少見，本研究亦未對兩種藥物的血-腦脊液屏障透過率進行對照分析，結(jié)果結(jié)論仍需進一步探討。

作者貢獻：陶智進行文章的構(gòu)思與設計、研究的實施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文并負責文章的質(zhì)量控制及審校；王夢旻進行數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計學處理并負責論文的修訂；潘震華進行數(shù)據(jù)整理，文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。