喹諾酮類藥物與老年抗生素相關性精神異常的關系

黃祺，湯金梅，韓樂樂，朱敖

(南通大學附屬吳江醫院，江蘇 蘇州 215200)

抗生素在臨床中的使用非常廣泛，尤其在感染性疾病中起到了不可替代的作用。我國衛生機構一項數據調查顯示，抗生素是我國各級醫院使用最為廣泛的藥物之一，使用率高達80%[1]。在臨床工作中，喹諾酮類抗生素是使用較多的一類，主要不良反應為消化道癥狀，但在老年患者中與其相關的精神癥狀也頗多。本文回顧性分析南通大學附屬吳江醫院老年科近兩年喹諾酮類藥物引起老年抗生素相關性精神異常的情況，探討如何減少其發生并提供相關治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性分析方法，選擇南通大學附屬吳江醫院老年科2015年—2016年靜脈使用喹諾酮類抗生素(揚子江制藥廠鹽酸左氧氟沙星)患者643 例，年齡(70.5±9.5) 歲；呼吸道感染437 例，泌尿系感染109 例，膽道感染25 例，其他感染72 例。75 歲以下患者使用左氧氟沙星0.4 g，75 歲以上(包括75 歲)者使用左氧氟沙星0.3 g。合并輕度肝功能異常者(即肝酶升高在正常上限2 倍以內者)用左氧氟沙星0.3 g，合并腎功能不全者計算肌酐清除率后按說明書劑量使用。2015年和2016年使用左氧氟沙星的患者中合并輕度肝功能異常分別為12 例和4 例，伴有輕度腎功能異常(即肌酐清除率在50 mL/min以上)分別有6 例和2 例。

1.2 判斷標準

所有患者入院前均無任何精神疾病基礎，排除肺性腦病、肝性腦病等，靜脈應用喹諾酮類抗生素前也均無精神癥狀，明確應用喹諾酮類后出現精神異常的表現；在其他用藥未做調整的前提下，停用喹諾酮類抗生素后精神異常逐漸或明顯好轉。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 臨床表現

老年人精神障礙的癥狀常常比較嚴重，對病情影響大，輕度表現有頭昏、疲倦，嚴重者可出現抗生素腦病，即表現為精神興奮、胡言亂語、幻覺、行為紊亂、譫妄，甚至躁狂、喊叫、不食、不眠等[2]。臨床表現嚴重的患者均完善了血氣分析、血氨等檢查，并請神經內科會診，完善相關檢查排除急性腦血管意外等情況。

2.2 2015年和2016年精神異常發生情況比較

2015年使用喹諾酮類抗生素的患者共328 例，發生精神異常70 例(21.3%)，其中有躁狂等表現需要鎮靜藥物干預9 例(2.7%)，輕度表現為頭昏及失眠等61 例(18.6%)；2016年使用喹諾酮類抗感染的患者315 例，發生精神異常者36 例(11.4%)，其中重度精神異常表現為躁狂等6 例(1.9%)，頭昏、失眠等輕度異常者30 例(9.5%)(見圖1、圖2)。

圖1 2015年和2016年使用喹諾酮類抗生素后的不同反應

圖2 2015年和2016年喹諾酮藥物致精神異常占比情況

2016年精神異常發生情況比2015年明顯減少，差異有統計學意義(χ2=11.47，P<0.01)(見圖3)。

2.3 治療措施及預后

停用喹諾酮類藥物，調整抗感染方案，根據藥敏譜改用頭孢菌素類、青霉素類或碳青霉烯類藥物。出現嚴重精神異常者予以奧氮平、地西泮、氟哌利多等對癥治療。大部分患者在停藥24～48 h內癥狀緩解，有5 例患者癥狀較重，間斷發作躁狂，氟哌利多對癥治療1 周左右好轉。

圖3 2015年和2016年精神異常發生情況比較

3 討 論

大多數藥物的代謝主要在肝臟，老年人肝臟萎縮25%～35%，肝臟血流灌注降低40%，部分細胞色素P450酶也隨之降低，從而影響了藥物在肝臟的清除，因此可導致通過肝臟代謝的抗生素血藥濃度增高或消除延緩，出現更多的不良反應[3]。另外，多數藥物的主要排泄途徑為腎臟，隨著年齡的增長，腎臟的有效血流量每年降低約1%，20～90 歲間腎小球濾過率降低25%～50%，除此之外老年人腎動脈硬化、腎基底膜增厚等退行性改變都會導致腎排泄功能減退，使藥物在體內的半衰期延長，效應加大，多次給藥后血藥濃度增高，易造成蓄積中毒[4]。喹諾酮類抗生素是一類人工合成抗生素，作用于細菌的DNA回旋酶，對細菌DNA的合成造成不可逆的損害，使細菌不再分裂，起到殺菌作用。目前根據喹諾酮類藥物發明的先后及不同抗菌性能，主要分成四代。隨著喹諾酮類抗生素的發展，逐漸增加了對革蘭陽性菌及厭氧菌的抗菌活性，同時使生物半衰期延長，進而減少給藥次數。喹諾酮類具有高親脂分子，因此易于通過血腦屏障，容易引起神經系統不良反應。但目前其導致抗生素相關精神異常的機制尚未明確，主要認為與抑制中樞神經系統γ-氨基丁酸(GABA)的作用或者使GABA產生減少有關[5]。

老年患者由于高齡、合并多種慢性疾病等因素，一旦發生感染病情相對較重，一般需要選擇較高級或聯用兩種以上抗生素。而喹諾酮往往作為聯用或某些感染性疾病的首選用藥。老年患者因體質量減輕，脂肪比重下降導致脂溶性藥物分布容積降低而血漿濃度升高，同時老年人血漿白蛋白含量減少使蛋白結合率高的藥物游離型增加，藥物作用增強甚至出現毒副作用[6]。部分患者因合并肝腎功能異常，影響喹諾酮類藥物的代謝、排泄等，加重藥物蓄積，更易發生相關的精神異常。通過觀察發現2015年發生精神異常的患者中伴有輕度腎功能異常(肌酐清除率在50 mL/min以上)者6 例，輕度肝功能異常(轉氨酶在正常高限2 倍以內)12 例，而這部分患者精神癥狀均較為突出，甚至表現為嚴重異常，需要鎮靜類藥物干預治療，因此2016年對于喹諾酮類藥物使用更為謹慎，合并有肝腎功能異常者必須使用喹諾酮類時，早期即予保肝護腎處理，使用喹諾酮類后有頭昏、失眠等輕度癥狀時即加以重視，及時停用，結果顯而易見，2016年精神異常的發生率明顯減少，說明一系列相關的改善措施有助于減少喹諾酮類藥物所致的精神并發癥。

因此，老年患者在選擇抗生素治療時應綜合考慮感染程度、部位、藥敏譜及患者一般情況，肝腎功能異常者盡量避免使用毒副作用較多的藥物，同時采取干預措施，改善肝腎功能；一旦懷疑出現抗生素相關的精神異常，及時停用相關藥物，更換抗生素并治療其相關并發癥。