壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病和新生兒腸道菌群有什么關(guān)聯(lián)

楊承英

【中圖分類號(hào)】R743.3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2020）01-03--02

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）屬于一種新生兒普遍的急性腸道炎癥性壞死性疾病，其病情較為嚴(yán)重，可能對(duì)新生兒的生命安全造成威脅，其主要臨床癥狀表現(xiàn)為腹脹、嘔吐、血便，病情較為嚴(yán)重的患者可能出現(xiàn)感染性休克的現(xiàn)象。該疾病大多發(fā)生在新生兒之間，同時(shí)還會(huì)并發(fā)有腸壁積氣或者門靜脈積氣，其中致死率可以達(dá)到86%。但是對(duì)于新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的發(fā)病機(jī)制并不是十分明確。本文對(duì)壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）與新生兒腸道菌群之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行闡述。

一、腸道菌群與人體的免疫應(yīng)答

當(dāng)細(xì)菌等病原體進(jìn)行侵入時(shí)，免疫系統(tǒng)在各種生理反應(yīng)的幫助下對(duì)病原體進(jìn)行消除或者破壞的過(guò)程稱之為免疫應(yīng)答。根據(jù)資料顯示，存在于人體腸道內(nèi)的菌種至少為1000個(gè)，大約為人體總基因數(shù)的150倍。而宿主細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及腸道菌群三者之間的良好平衡為人體腸道健康的尤里保障，腸道菌群在參與人體能量的儲(chǔ)存以及代謝功能的同時(shí)，還對(duì)建立免疫系統(tǒng)以及抵抗病原菌的過(guò)程起到直觀重要的作用，存在于健康機(jī)體內(nèi)的腸道菌群與機(jī)體之間的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系為相互依靠以及相互制約。

細(xì)菌等病原體微生物在入侵人體并且在某些特殊部位持續(xù)存在且長(zhǎng)期生長(zhǎng)繁殖的情況下對(duì)人體正常機(jī)體產(chǎn)生影響的過(guò)程，稱為細(xì)菌的定植。機(jī)體的腸道黏膜的組成成分為各種各樣的腸道菌群，能夠在病菌對(duì)上皮細(xì)胞的附著以及定植中起到重要的阻斷作用，有利于對(duì)腸道感染進(jìn)行預(yù)防。已經(jīng)完成定植的菌群會(huì)在相互競(jìng)爭(zhēng)中對(duì)病菌的入侵產(chǎn)生抑制作用，且菌群分泌的抗菌肽以及細(xì)菌素等多種產(chǎn)物也能發(fā)揮相同作用。

此外，腸道內(nèi)的細(xì)菌可以借助自身的代謝產(chǎn)物進(jìn)而達(dá)到對(duì)宿主細(xì)胞免疫功能的調(diào)節(jié)。乙酸以及丁酸等細(xì)菌代謝作用產(chǎn)生的產(chǎn)物為短鏈脂肪酸（SCFA），其主要作用是為腸道細(xì)胞提供能量，同時(shí)還能對(duì)腸道上皮細(xì)胞以及造血細(xì)胞G-蛋白藕聯(lián)受體的表達(dá)起到促進(jìn)作用，引起中性粒細(xì)胞向炎癥部位的趨化，進(jìn)而對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化以及白細(xì)胞介素-10的分泌起到誘導(dǎo)作用，達(dá)到抑制腸道炎癥出現(xiàn)的目的。同時(shí)短鏈脂肪酸（SCFA）還對(duì)中性粒細(xì)胞的激活起到抑制作用，主要的方式為抑制組蛋白去乙?；傅姆置冢M(jìn)而降低腫瘤壞死因子的釋放量，進(jìn)而達(dá)到抗炎癥的目的。

二、腸道菌群的變化與新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）

由于人類微生物計(jì)劃的建設(shè)以及開(kāi)展實(shí)施，相關(guān)學(xué)者在基因水平上發(fā)現(xiàn)了之前培養(yǎng)難度較大的腸道微生物種，給予了研究新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的有效措施。越來(lái)越多的研究表明，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）患者出生后，初期異常的菌群便可以完成定植，這些異常定植的菌群為主要新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的誘發(fā)因素。研究顯示，早產(chǎn)雙胞胎即便采取相同的喂養(yǎng)方式，其腸道菌群的相似度也極高，但是新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）患者與正常雙胞胎新生兒相對(duì)比，其腸道菌群發(fā)生改變的時(shí)間為確診前大約15天，主要出現(xiàn)的現(xiàn)象為種群多樣性的降低以及大腸埃希菌豐度的增加。相關(guān)資料顯示，腸道菌群多樣性顯著下降的原因?yàn)樾律鷥簤乃佬孕∧c結(jié)腸炎（NEC）的發(fā)生，且患兒腸道內(nèi)的變形菌屬的相對(duì)含量水平會(huì)持續(xù)增加，而厚壁菌屬及擬桿菌屬的相對(duì)含量水平會(huì)下降。

此外，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）患兒腸道內(nèi)的菌群會(huì)因?yàn)榛疾〉臅r(shí)期不同而出現(xiàn)差異。相關(guān)研究表明，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）各亞組的種群之間的物種多樣性指數(shù)會(huì)顯著低于正常的新生兒，其中種群之間的物種多樣性指數(shù)越高說(shuō)明菌群多樣性越高。

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）患兒腸道內(nèi)菌群無(wú)論在種類還是數(shù)量上都會(huì)發(fā)生明顯變化，同時(shí)還會(huì)引起相同菌屬的功能發(fā)生改變。相關(guān)研究表明，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）發(fā)病過(guò)程中會(huì)有梭狀芽孢桿菌的參與，但是新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）患兒腸道內(nèi)梭菌屬對(duì)環(huán)境變化的適應(yīng)能力更強(qiáng)，故相對(duì)競(jìng)爭(zhēng)力以及生存能力也會(huì)更強(qiáng)，在熱處理過(guò)程后可以對(duì)IL-8的產(chǎn)生起到誘導(dǎo)作用。

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）患兒腸道上皮細(xì)胞對(duì)病菌的防御能力會(huì)隨著菌群多樣性的下降而減弱，多種變形菌比如大腸桿菌中的脂多糖成分會(huì)促進(jìn)TLR4的表達(dá)，進(jìn)而對(duì)腸道上皮細(xì)胞凋亡因子以及炎癥因子的釋放起到促進(jìn)作用，最終導(dǎo)致部分組織因?yàn)槿毖鴫乃馈Ｗ冃尉c絕對(duì)厭氧菌間存在差異，它可以通過(guò)無(wú)氧酵解產(chǎn)生超氧自由基，進(jìn)而使炎癥反應(yīng)表現(xiàn)得更為劇烈。目前菌群變化與新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）之間的關(guān)系尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的誘發(fā)因素為某一種定植模式遭到嚴(yán)重破壞，進(jìn)而導(dǎo)致菌群環(huán)境的嚴(yán)重失調(diào)。

三、腸道菌群的定植與新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）

因?yàn)樾律鷥旱拖旅庖吣芰σ约澳c道等屏障不成熟發(fā)育的緣故，導(dǎo)致新生兒對(duì)一系列微生物入侵的防御能力較為低下。同時(shí)，新生兒對(duì)外部可以產(chǎn)生免疫應(yīng)答的唯一方式為借助胎盤(pán)的途徑從母體獲得微量的IgG。而細(xì)胞的發(fā)生、分化、成熟以及免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)等生理過(guò)程均需要通過(guò)測(cè)定菌群來(lái)實(shí)現(xiàn)，但新生兒定植的微生物特點(diǎn)為種類少、多樣性較低以及個(gè)體差異大，所以新生兒時(shí)期機(jī)體通過(guò)與微生物的接觸會(huì)嚴(yán)重影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)。

以前認(rèn)為子宮內(nèi)的無(wú)菌環(huán)境可以保證胎兒腸道為無(wú)菌環(huán)境，腸道細(xì)菌的定植只會(huì)發(fā)生在出生以后，但有相關(guān)研究顯示，厚壁菌、變形菌以及擬桿菌等基因也可能通過(guò)胎盤(pán)或者臍血管等部位發(fā)生分離，這表明胎兒與微生物群落的接觸可能發(fā)生在宮腔內(nèi)，在出生前以及完成了細(xì)菌的定植。

自然環(huán)境也會(huì)對(duì)新生兒腸道菌群的定植產(chǎn)生嚴(yán)重影響。研究表明，手術(shù)室等相對(duì)干凈的環(huán)境中存在大量新生兒定植的皮膚菌群，明確指出新生兒出生的醫(yī)院環(huán)境會(huì)直接影響嬰兒腸道菌群的來(lái)源。此外，抗生素的持續(xù)使用會(huì)對(duì)腸道菌群的組成造成改變，使共生菌的比例下降，增加新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）發(fā)生的幾率。