自噬對動脈粥樣硬化作用的研究進展

黃世杰　何明靜　孫祥琳　韋俊　周茜　陳力嘉

【摘 要】目的：自噬是再循環受損細胞器和內源細胞大分子和降解的過程。動脈粥樣硬化引起血管腔的狹窄或阻塞，或（和）由于動脈的功能變化（痙攣）引起缺血/缺氧或壞死。隨著細胞自噬分子機制的研究進展的了解，自噬與動脈粥樣硬化的發病機制的潛在作用被發現。因此，探討自噬作用的發生、發展及其調節因素、調節通路與動脈粥樣硬化的相關性，為心腦血管疾病的預防及治療提供新的治療策略和靶點。

【關鍵詞】自噬;動脈粥樣硬化;作用

【中圖分類號】R285【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）01-03--01

自噬是在環境壓力下如氧化應激、組織缺氧和營養缺乏，細胞內一些細胞質成分和異常細胞器、蛋白質和病原體被自噬包裹，自我消化和降解以被再循環，從而維持正常的代謝功能和細胞的存活的過程。而過度自噬可導致細胞死亡。有大量證據表明，自噬與許多疾病的發生發展密切相關，包括心血管疾病、免疫性疾病、神經退行性疾病和惡性腫瘤等[1]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）是動脈壁內膜的慢性炎癥致血管壁上的粥樣硬化斑塊，是缺血性心腦血管疾病的主要病理基礎，現今發病率越來越高。近年來，已發現自噬與As密切相關，自噬參與并調節As的發生發展[2]。

一、自噬可抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成與發展

目前人們對于自噬在As中的作用所知甚少，現有的研究資料較一致認為適度的自噬對As具有保護作用，通過自噬降解細胞內受損的結構，使其能夠適應氧化應激、炎癥、缺氧等環境，防止細胞凋亡和壞死。

Razani等[3]認為自噬可抑制As斑塊進展，敲除自噬相關基因（autophagy associated gene，ATG）ATG5和Beclin1后，顯著增加斑塊中的炎癥因子。翟純剛等[4]研究表明，用蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）抑制劑曲西立濱或哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑雷帕霉素干預，可以誘導巨噬細胞的自噬死亡，明顯減少炎癥反應，進而穩定As損傷的斑塊，PI3K / Akt / mTOR信號通路在其中起著關鍵的調節作用。Zhao等[5]證實，單核細胞中適度自噬可以降低As斑塊的易損性，并起到穩定易損斑塊和破裂斑塊的作用。Liao等研究將氧化低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠的自噬相關基因ATC5沉默，從而造成了As斑塊中巨噬細胞的自噬能力降低、凋亡增加，使其無法正常清除壞死細胞，加重了斑塊內組織的壞死，促進急性冠狀動脈綜合征的發生。這些研究表明，基礎自噬水平對As有益，能維持細胞質環境的穩態并有利于斑塊的穩定性。

二、干預自噬的調控對動脈粥樣硬化的意義

在As形成過程中，自噬的發現為其提供了新的治療靶點。依現有的研究數據，大多數情況下，自噬在As的預防和治療中起著積極的作用。用藥物干預損傷過程中自噬的作用機制，從而減緩或阻止As的發展，起到防治的作用。Martin等[6]研究表明，使用mTOR抑制劑或TLR7配體制成的藥物可以選擇性地誘導巨噬細胞基礎水平的自噬，以減少斑塊中巨噬細胞的數量，達到穩定粥樣斑塊的作用，現已被用作治療As的實驗藥物。Libby等[7]的研究發現自噬趨化藥物在As斑塊形成的早期階段誘導巨噬細胞自噬，也可以穩定傾向破裂或易于破裂的斑塊。Ouimet等在小鼠As模型中證實了mTOR抑制劑可以降低主動脈弓中的膽固醇水平，從而防止或延遲As的發展。然而，在心血管和腦血管疾病等疾病的臨床治療中，目前沒有關于自噬趨化藥物的報道。所有這些初步研究結果表明，將自噬藥物用于臨床防治As或其他疾病之前，需要進行更進一步和更深入的研究。

三、總結和展望

近年來，越來越多的人的關注自噬與As相關的研究。因此，加強自噬作用的研究，探索自噬作用的發生、發展及其調節因素、調節通路，掌握自噬作用與細胞凋亡、壞死的相互關系，有助于研究者自噬與As的相關性，為As的預防及治療提供新的治療策略和靶點。

參考文獻

Qi H，Su FY，Wan S，et al.The antiaging ativity and cerebral protection of rap-amycin at mierodoses[J].CNS Neuroseci Ther，2014，20（11）：991-998.

Razani B，Feng C，Coleman T，et al. Autophagy links inflammasomes to athe- rosclerotic progression[J].Cell Metab，2012，15（4）：534-544.

Razani B，Feng C，Coleman T，etal.Autoph-agy links inflammasomes to athe- rosclerotic progression[J]，Cell Metab，2012，15（4）：534-544.

瞿純剛，季曉平，王和峰，等.抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路對兔原代巨噬細胞自體吞噬的影響及機制[J].中國動脈硬化雜志，2014，22（1）：7-12.

Zhao K，Xu XS，Meng X，et al. Autophagy of monocytes attenuates the vuln- erability of coronary atherosclerotic plaques[J]. Coronary Artery Dis，2013，24（8）：651-656.

Martinet W，De Meyer I，Verheye S，et al.Drug induced macrophage autophagy in atherosclerosis：for better or worse[J].Basic ResCardiol，2013，108（1）：321.

Libby P.Inflammation in atherosclerosis[J].Arterioscl Throm Vas，2012，32（9）：2045-051.