雙側原發性乳腺癌兩側腫瘤病灶的差異性分析

陳學燕 李利亞 萬冬桂 李園

乳腺癌是女性惡性腫瘤死亡的主要原因，女性腫瘤患者中乳腺癌的發病比例（46.3%）和死亡比例（13.0%）均最高[1]，隨著醫療服務的普及和技術水平的提高，乳腺癌患者生存期顯著延長，第二原發癌的風險也隨之增加，對側乳腺癌（contralateral breast cancer，CBC）已成為常見的第二原發癌，有報道顯示CBC 發病率每年增加0.5%～1.0%[2]。乳腺癌患者罹患對側乳腺癌的風險是普通人群發生乳腺癌的2～7 倍[3]。本研究通過對雙側原發性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）患者的臨床資料進行回顧性分析，探討兩側腫瘤病灶的組織病理學差異及臨床病理因素在對側乳腺癌發生中的作用，以期為存在高危因素的單側乳腺癌患者提供針對性干預和監測的依據。

1 對象和方法

1.1 對象 中日友好醫院中西醫結合腫瘤科2016 年1月1 日至2018 年12 月31 日收治乳腺癌患者共563 例（多次住院的患者按1 例計算），其中BPBC 患者28 例。BPBC 患者中2 例無法排除對側轉移、1 例拒絕穿刺活檢致病理診斷不明確、1 例合并十二指腸內分泌腫瘤且病理資料不完整而剔除，最終納入24 例，隨訪至2019年7 月15 日。

1.2 診斷標準

1.2.1 BPBC 鑒別標準 （1）生長部位及浸潤性：原發癌灶多呈單發性，多位于外上象限，在乳腺實質呈浸潤性生長，轉移癌則多呈多發性，多位于乳腺內側象限或胸正中線或乳腺尾葉的脂肪組織內，呈膨脹性生長；（2）原位癌：可在再發癌灶里找到原位癌成分（可靠證據之一）；（3）組織學：雙側癌灶組織病理學不同或細胞核分化程度有明顯差異；（4）時間間隔：兩側腫瘤病灶間隔時間在5 年以上，且無局部復發或遠處轉移證據[4]。

1.2.2 異時性雙側原發性乳腺癌（metachronous bilateral primary breast cancer，MBPBC）和同時性雙側原發性乳腺癌（synchronous bilateral primary breast cancer，SBPBC）的界定 參照文獻[5]，以24 個月作為分界。

1.2.3 第一原發癌的界定 將SBPBC 中癌灶直徑大或分級更高一側界定為第一原發癌，MBPBC 中早發現的一側界定為第一原發癌[6]。

1.2.4 免疫組化及分子分型判定標準參照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[7]中的乳腺癌分子分型的標志物檢測和判定標準。

1.2.5 隨訪 24 例患者均通過電話隨訪，將第二原發癌病理確診的時間作為隨訪起始時間，觀察總生存期（overall survival，OS），隨訪截止日期為2019 年7 月15 日。

1.3 統計學處理 應用SPSS 20.0 統計軟件，符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用Fisher 確切概率法；兩側腫瘤病灶免疫組化受體的一致性檢驗采用Kappa 檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線并計算累積存活率。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本信息

2.1.1 BMI 24 例BPBC 患者中SBPBC 6 例（25%），MBPBC 18 例（75%）。BMI＜18.5kg/m2（偏瘦）1 例、18.5～23.9kg/m2（正常）10 例、≥24kg/m2（偏胖）13 例，平均BMI（24.43±3.87）kg/m2。依據BMI 水平，將563 例患者分為偏胖（BMI≥24kg/m2）和不胖（BMI＜23.9kg/m2）兩組，偏胖組患者BPBC 發病率（4.33%，13/300）高于不胖組（4.18%，11/263），差異有統計學意義（P=0.001）。

2.1.2 發病年齡 24 例BPBC 患者第一原發癌的發病年齡34～73 歲，中位發病年齡48 歲，平均發病年齡（50.42±10.91）歲。MBPBC 患者第一原發癌的發病年齡34～66 歲，中位發病年齡47.5 歲，平均發病年齡（48.44±9.49）歲；SBPBC 患者首發癌的發病年齡46～73 歲，中位發病年齡52.5 歲，平均發病年齡（56.33±13.62）歲。MBPBC 患者第一原發癌的平均發病年齡早于SBPBC患者首發癌的平均發病年齡，但差異無統計學意義（P=0.187）。

2.1.3 兩側病灶發病間隔時間 24 例BPBC 患者總體發病間隔時間為0～18 年，中位發病間隔6.5 年，平均發病間隔時間為（7.15±5.59）年。MBPBC 發病間隔3～18 年，中位發病間隔9 年，平均發病間隔時間為（9.44±4.45）年。＜24 個月界定為SBPBC。SBPBC 患者除1 例（間隔1.5 年）外均為同時發現，且兩側均伴有不同程度轉移，兩側病灶平均發病間隔時間為（0.25±0.61）年，MBPBC 和SBPBC 兩側病灶發病間隔差異有統計學意義（P=0.001）。

2.2 腫瘤病灶的臨床病理特征 24 例患者中，第二原發癌初診時的臨床分期以0～Ⅱ期居多（58.33%），比第一原發癌/首發癌的臨床分期早，但差異無統計學意義（P＞0.05）。兩側癌灶均以雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性，而人類表皮生長因子受體-2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）陰性多見，差異無統計學意義（P＞0.05），兩側癌灶ER、PR 受體表達一致性較差（Kappa＜0.4），HER-2 表達存在一致性，且一致性較好（Kappa＞0.75，P＜0.05）。兩側癌灶均以浸潤性導管癌為主，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩側癌灶分子分型比較差異無統計學意義（P＞0.05），均以Luminal 型為主，且以LuminalB 型多見，見表1、2。

2.3 臨床治療情況

2.3.1 SBPBC 6 例SBPBC 患者，由于腫瘤分期較晚，故未行手術治療，5 例行以化療和內分泌治療為主的全身解救性治療，另1 例患者拒絕放化療，而僅行內分泌姑息治療，與單側晚期乳腺癌的治療并無差別。晚期乳腺癌解救性全身治療臨床指南原則：（1）晚期乳腺癌包括復發和轉移性乳腺癌，是不可治愈的疾病。（2）治療的主要目的是緩解癥狀、提高生活質量和延長患者生存期；（3）應盡可能在決定治療方案前對復發或轉移部位進行活檢，尤其是孤立性病灶，以明確診斷；（4）重新評估腫瘤的ER、PR 和HER-2 狀態；（5）局部治療，如手術和放療在初治為Ⅳ期乳腺癌中的價值還不明確；（6）只有當全身藥物治療取得很好的療效時，才可考慮姑息性的局部治療，以鞏固全身治療的效果。

表124 例BPBC 患者腫瘤病灶的臨床特征[例（%）]

2.3.2 MBPBC 18 例MBPBC 患者第一原發癌均行根治性手術切除，術后8 例接受內分泌治療，10 例未行內分泌治療的患者中4 例激素受體陰性，4 例激素受體狀態不詳，1 例為原位癌，另1 例激素受體陽體但拒絕內分泌藥物治療；第二原發癌15 例行根治切除術，10 例激素受體陽性的患者均接受內分泌治療（其中2 例HER-2 受體陽性的患者均行曲妥珠單抗靶向治療），另7 例未行內分泌治療。

2.4 患者生存分析 24 例患者中失訪1 例，隨訪率95.83%。BPBC 患者平均生存時間估計值為5.12 年；SBPBC 患者1 例尚存活，另外5 例OS 分別為2、2.5、1.4、7.3 和2.8 年，平均生存時間估計值3.22 年；MBPBC患者13 例尚存活，1 例失訪，4 例死亡，平均生存時間估計值5.99 年。MBPBC 患者生存期長于SBPBC 患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖1。

3 討論

乳腺癌大多表現為浸潤性癌，目前尚無十分明確的標準去界定雙側乳腺癌是原發還是轉移。綜合Robbins和Berg 于1964 年擬定的鑒別標準并結合后來研究，將BPBC 的鑒別標準作了歸納。關于SBPBC 和MBPBC 的界定，目前國內外尚無統一明確的標準，多以6 個月為分界，但有學者認為，乳腺癌細胞克隆增殖周期長，由一個癌細胞增殖到可探查的體積至少需要1 年，以6 個月為分界劃分SBPBC 和MBPBC 不符合癌細胞生物學特性。

雙側乳腺所處內分泌和暴露環境大致相同，對單側乳腺起作用的致癌因素也可能刺激另一側乳腺癌變導致BPBC，同理，影響單側乳腺癌預后的因素對雙側乳腺癌的預后也有重要影響。臨床上統計的雙側乳癌占同期全部乳腺癌的2%～11%[8]。本研究乳腺癌人群的BPBC 發病率為4.26%，與報道相符。除了1 例患者兩側腫瘤病灶間隔1.5 年相繼確診，其余均為同時發現，而且發現時即伴有淋巴結或遠處轉移，在判斷屬于原發性癌還是轉移性癌仍存疑，但腫瘤穿刺病理提示有原位癌成分，或組織病理學有差異，故考慮為BPBC 可能性大。本研究共統計了24 例BPBC，其中SBPBC 患者18例，MBPBC 患者6 例，臨床上關于MBPBC 與SBPBC的界定仍有爭議，王昊天等[5]利用二元logistics 回歸的方法探究與BPBC 發病間隔相關的因素，并篩選劃分SBPBC 和MBPBC 最準確的時間界點，最終得出以24個月為劃分標準最為合理，本研究參考此建議，以24個月作為界點。

表224 例BPBC 患者兩側腫瘤病灶免疫組化表達一致性檢驗

圖1 SBPBC 和MBPBC 患者的生存曲線

本研究中MBPBC 第一原發癌的平均發病年齡為（48.44±9.49）歲，SBPBC 第一原發癌的平均發病年齡為（56.33±13.62）歲。國內外大多數研究顯示，BPBC 患者第一原發癌的發病年齡較單側乳腺癌患者早10年左右[9]。Narod 等[10]對瑞典78775 例乳腺癌患者進行的研究顯示，乳腺癌患者中首次發病年齡＜50 歲的患者發生對側乳癌的風險明顯高于50 歲以后發病的患者。Shankar 等[6]對532 例乳腺癌患者進行年齡分組，發現20～40 歲年齡組患者對側罹患乳腺癌的發病率為83.3%（P=0.006）。足以說明發病年齡是一個很重要的影響因素，對于絕經前罹患乳腺癌的患者需要加強對側乳腺的監測。另外本研究總的平均發病間隔（7.15±5.59）年；MBPBC 平均發病間隔（9.44±4.45）年，MBPBC 患者罹患對側乳腺癌的時間與單側乳癌容易復發轉移的時間接近，所以在第一原發癌灶發現的5～10 年內應該加強對側乳腺的監測并排除復發轉移的可能。

本研究中54.17%的患者BMI≥24kg/m2，具有更高的BPBC 發病率。BMI 是一個評估體脂指數的指標，可以在一定程度反映肥胖程度。肥胖往往伴隨著血脂、血壓、血糖代謝的紊亂，血脂代謝異常會導致雌激素抵抗而分泌過多，從而刺激乳腺細胞異常增殖。提示偏胖的乳腺癌患者需要加強體重控制，并做好對側乳腺的監測。

臨床特征方面，大多研究表明第二原發癌的臨床分期較第一原發癌早[6]，主要與乳癌患者對側乳腺監測的加強有關。本研究也顯示第二原發癌初診時的臨床分期比第一原發癌早，以0～Ⅱ期居多（58.33%），但差異無統計學意義，與部分患者第二原發癌發現或就診時間較晚有關。ER、PR、HER-2 受體是乳腺癌患者治療和預后重要的免疫組化生物標志，對病理類型相同的BPBC 患者，受體的表達狀態也是判斷兩側腫瘤異質性的參考標志。本研究顯示，兩側腫瘤病灶均以浸潤性導管癌為主要病理類型，ER 陽性、PR 陽性、HER-2 陰性多見，兩側腫瘤病灶ER、PR 表達及分子分型一致性較差（Kappa＜0.4）提示BPBC 患者兩側腫瘤病灶之間具有獨立性和異質性。HER-2 過表達是影響乳腺癌預后的不良因素之一，劉志英等[11]報道HER-2 過表達在BPBC 的浸潤性癌中較單側乳腺癌顯著。但本研究兩側腫瘤病灶均以HER-2 陰性多見，可能與病例數較少或免疫組化資料缺失有關。這些標志物是預測預后的因素，兩側癌灶受體表達有差異性，則對內分泌治療的反應也各不相同，其中ER 陽性/PR 陽性腫瘤的反應率最佳，ER 陽性/PR 陰性和ER 陰性/PR 陽性腫瘤的反應率較低[12]，建議對BPBC患者分別檢測兩側腫瘤病灶的ER、PR 和HER-2 表達狀態。

治療方面，BPBC 患者的治療與單側乳腺癌的治療無明顯差異，每一側腫瘤均應按照獨立的腫瘤病灶進行最大限度的根治性治療。內科治療需要兼顧兩側腫瘤病灶且不能對患者總體治療效果產生負面影響，輔助治療通常比較復雜，治療方案取決于侵襲性更強的一側腫瘤[13]。當任何一側乳腺癌ER 陽性時，均適用于內分泌治療。大多研究表明一側癌灶進行內分泌及化療能夠降低第二原發癌的發生率，但也不能忽視這些輔助治療手段的遠期致癌作用，需要加強全身監測，避免第二原發惡性腫瘤的產生。

生存期和預后方面，在生存期和預后方面，MBPBC患者的生存及預后較SBPBC 患者佳。Meta 分析結果顯示，SBPBC 患者組1、5、10 年生存率均明顯低于MBPBC患者[14]。考慮與SBPBC 患者腫瘤負荷較大、發現就診時間較晚及兩側腫瘤的異質性表達有關。

綜上所述，BPBC 兩側腫瘤病灶在免疫組化表達、分子分型、臨床分期方面具有差異性，第一原發癌發病早、偏胖是BPBC 發病的重要預測因素，在第一原發癌灶發病后的5～10 年容易罹患對側乳腺癌。在治療方面BPBC 患者的治療與單側乳腺癌的治療無明顯差異，每一側腫瘤均應按照獨立的腫瘤病灶進行最大限度的根治性治療。