高IgM 血癥1 例報告

劉秀平 陶珊

高IgM 血癥（hyper IgM syndrome，HIM）為一組少見的免疫缺陷病，表現為血清IgG，IgA 和IgE 水平下降，IgM 正常或升高。原發性HIM 因遺傳方式不同，可分為X-連鎖（X-linked hyper IgM syndrome XHIM）和非X-連鎖HIM，前者占HIM 的70%[1]。HIM 多見于男性患者，臨床表現多為反復感染、中性粒細胞減低，抗感染治療效果差，常繼發嚴重感染，易發自身免疫性疾病，易患腫瘤，淋巴系統增殖等，病死率高。非X- 連鎖HIM 的臨床表現與XHIM 相似，無特殊治療。不同類型的臨床表現不同，預后也有很大差異。早期完善檢查，如中性粒細胞減低、免疫球蛋白異常，盡早基因測序檢測確診，盡快明確診斷，規律抗感染及補充人免疫球蛋白治療可明顯改善預后，造血干細胞移植是根治方法，基因治療目前還處于試驗階段。本文報道1 例高IgM 血癥患兒的臨床表現，發現診斷經過及預后，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患兒，男，1 歲9 個月。因“反復發熱11 天”入院。既往長期中性粒細胞減少。家族史：母親有甲亢病史。查體：T 36.7℃，P 118 次/分，R 32 次/分，BP 88/41 mm Hg 精神、反應可，全身淺表淋巴結未觸及腫大。口唇紅，齒齦紅腫，頰黏膜及咽喉部可見兩枚潰瘍，咽充血，雙側扁桃體Ι 度腫大、充血，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心律齊，腹部軟，肝脾未及腫大，無壓痛及反跳痛，腹部無腫塊，腸鳴音正常。

1.2 研究方法

回顧性分析1 例高IGM 血癥臨床資料，并進行文獻復習。

1.3 觀察指標

血常規：白細胞7.31×109/L，血紅蛋白濃度120 g/L，血小板313×109/L，中性粒細胞絕對值0.37×109/L，淋巴細胞絕對值5.1×109/L，單核細胞絕對值1.74×109/L，中性百分比5.1%，淋巴百分比69.8%，單核百分比23.8%，CRP 9.08 mg/L；生化正常，PCT ＜0.05 ng/mL，血沉30 mm/h，凝血功能正常，血培養未見細菌生長。體液免疫：免疫球蛋白IgG 0.333 g/L，IgM 1.39 g/L，IgA 0.156 g/L，補體C3 1.01 g/L，補體C4 0.138 g/L。T 淋巴細胞亞群：（1）CD3+T 細胞/ 淋巴細胞61.4%；（2）CD3+CD4+T 細胞/ 淋巴細胞26.88%；（3）CD3+CD8+T 細胞/淋巴細胞28.76%；（4）B 細胞/淋巴細胞21.9%；（5）NK 細胞/淋巴細胞8.36%；（6）CD4/CD8 0.93。

2 結果

入院診斷：（1）潰瘍性口腔炎；（2）中性粒細胞減少癥。入院后給予頭孢噻肟抗感染，重組人粒細胞刺激因子注射液肌注，患兒仍反復發熱，入院9 天后患兒體液免疫結果出來，免疫球蛋白IgG，IgA 明顯減低，IgM 正常。考慮診斷：（1）免疫缺陷病；（2）潰瘍性口腔炎；（3）中性粒細胞減少癥。靜滴人免疫球蛋白5.0 g，2 次，體溫逐漸下降，后轉診復旦大學附屬兒科醫院繼續抗感染治療，口腔潰瘍愈合，體溫正常。完善基因檢測，結果提示：CD40LG 基因半合變異。確診為：高IGM 血癥。患兒每月輸注人免疫球蛋白1 次，按500 mg/（kg·次）。于我院隨訪1 年，未再發生感染，中性粒細胞多次復查正常。

3 討論

高IgM 血癥根據其基因缺陷類型，主要分為7 類。其中以CD40L 基因突變所引起的HIGM1 常見，又稱X 連鎖HIGM，約占HIGM 的70%，至今已報道了170 多種基因突變類型，以位于第5 號外顯子者最常見[2]。此患兒基因檢測證實為CD40LG 基因半合變異，為X 連鎖，其IgG，IgA 明顯減低，IgM 正常，診斷明確。有報道在CD40L 基因突變的男性中常見，發生率為50%[3]。發病過程中反復中性粒細胞減少，本次發病過程中口腔潰瘍遷延不愈，后補充人免疫球蛋白后再聯合抗感染才逐漸康復。約半數X 連鎖HIGM 患者于1 歲內出現癥狀，90%患兒4 歲內發病，也有患者成年才會發病。此病臨床表現：（1）感染，出現反復上呼吸道感染、中耳炎和肺炎，病原體為細菌，也可合并胃腸道并發癥和吸收障礙，皮膚和軟組織感染多見，上呼吸道感染及氣管周圍感染有時也可危及生命。機會性致病微生物如卡氏肺囊蟲、小隱孢子蟲、弓形蟲[4]、結核分支桿菌的易感率明顯增加。病毒感染所致肺間質疾病也有報道[5]、播散性皮膚疣[6]，肺孢子菌肺炎同時合并巨細胞病毒肺炎起病也有報道[7]。（2）淋巴組織增生和自身免疫性疾病：淋巴組織（扁桃體、脾臟、肝臟）增生、腫大，血小板減少、溶血性貧血、甲狀腺功能減退與自身抗體出現有關。也會關節炎和關節痛。免疫功能紊亂可導致多器官功能受累，甚至發生噬血細胞綜合征[8]。（3）中性粒細胞減少：在CD40L 缺陷的男童中最常見，其發生率高達50%[3]，可導致口炎和口腔潰瘍，常遷延不愈或反復發生。（4）腫瘤：淋巴組織腫瘤，肝臟和膽道腫瘤也可發生。其他：膝關節脂肪瘤[9]。有報道[10]患兒反復感染，病程中出現馬爾尼菲青霉菌、鼠傷寒沙門菌等機會致病菌感染，伴中性粒細胞減低及自身免疫性溶貧、橋本甲狀腺炎等。雖然這種疾病主要表現為抗體缺陷，但因為它的缺陷來自T 細胞，后來導致B 細胞功能障礙，所以還屬于聯合免疫缺陷病。多數患兒表現反復感染，淋巴組織增生和自身免疫性疾病，以及中性粒細胞減少和腫瘤。國內有報道4 例患者均有粒細胞減少，伴有口腔潰瘍[11]，與本例病人臨床表現一致。此患兒定期（每月）補充一次免疫球蛋白后隨訪1 年未再發生感染，且中性粒細胞升至正常。有報道顯示68% 的患者出現中性粒細胞減少，且粒細胞減少約45% 為持續性，大劑量人免疫球蛋白對半數粒細胞減少患者有效，如果粒細胞減少嚴重，可應用粒細胞集落刺激因子治療有效[12]。IgM 血癥因感染后常發病迅速，感染重，固應早期抗感染治療，一旦確診或感染嚴重，早期應積極啟動IVIG 替代治療，常規劑量為400 ～600 mg/kg，每3 ～4 周1 次，可顯著糾正體液免疫缺陷[13]。也有研究證實，高水平的IgM 反應慢性抗原刺激，規律應用IVIG 可以降低血清IgM 水平，改善患者臨床癥狀[14]。可溶性CD40L 注射治療可提高T 細胞免疫功能，也有利于感染的防御和腫瘤免疫監視，但安全性目前仍不確定。造血干細胞移植是最有效方法，但移植后的并發癥仍有待解決。基因治療有望根治，目前技術上仍不成熟。有報道[15]利用核酸酶誘導的雙鏈斷裂與重組腺相關病毒搭載的供體相結合并成功對T 細胞中CD40LG 基因進行高效、對靶、同源性定向修復編輯后，患者CD40L 功能完全恢復。這為病人徹底治愈帶來希望。

綜上所述，高IgM 血癥起病隱匿，臨床表現僅為反復感染，所以遇到反復感染患兒，要及時完善血常規及體液免疫檢查，有中性粒細胞減少，血清IgG，IgA 和IgE 水平下降，IgM 正常或升高，應盡快完善基因檢測明確診斷。早期診斷，早期治療可以改善預后。期待造血干細胞移植技術更成熟，基因治療更廣泛應用于臨床，為高IgM 血癥患兒帶來根治的希望。