靜脈血栓栓塞癥風險評估模型研究進展與啟示*

——張 敏 丁 昉 孫 湛 鎖 濤 黃麗紅 胡 永 鐘 鳴 宋潔瓊

靜脈血栓栓塞癥(Venous Thromboembolism，VTE)是指血液在靜脈內不正常地凝結，血管完全或不完全阻塞的靜脈回流障礙性疾病[1]。它包括深靜脈血栓形成(Deep Vein Thrombosis，DVT)和肺栓塞(Pulmonary Embolism，PE)兩種類型。流行病學研究表明，VTE是一個全球性疾病，在西方國家，每16秒就有1人發生VTE，每37秒就有1人因VTE死亡，每年死亡人數超過843 000人[2]。其中，PE是猝死的主要原因之一，約占院內死亡的10%[3]。VTE是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三的常見心血管疾病[4]。由此可見，VTE已成為嚴重威脅人類健康的疾病。加之VTE發病隱匿，具有高發生率、高病死率、高誤診率、高漏診率等特點，已成為院內圍手術期患者非預期死亡的重要原因之一，也容易引發醫療糾紛。通過VTE早期風險診斷并采取相應預防措施，降低院內VTE發生率，成為當前醫院管理者亟需關注的問題[5]。

1 VTE風險評估模型研究背景

英美等發達國家自20世紀80年代起開始研究VTE防治指南，近年來我國也先后發布了針對不同患者群體的VTE防治指南[6-8]。但由于醫護人員不能精準地對患者進行VTE風險早期診斷和分類，導致VTE預防指南推行效果不理想[6,9]。由此可見，研發設計一種有效、易行的VTE風險評估工具，用于篩選VTE高危人群，指導醫護人員采取相應預防措施，對于降低院內VTE發生率和死亡率、提高醫療服務質量、確保患者安全至關重要。近年來，國內外學者已紛紛開始研究VTE風險評估模型，國外相關研究較多；國內由于缺乏完整的VTE發生率、死亡率以及風險因素相關數據，患者接受VTE預防治療未普及，對該研究尚未形成有效體系。

2 VTE風險評估經典模型介紹

2.1 Caprini風險評估模型[10]

Caprini風險評估模型起源于美國外科醫生Caprini及其團隊在醫院外科開展的DVT風險評估項目，在20世紀80年代后期被用于手術及內科住院患者。2005年，密西根大學健康系統將Caprini評分作為內外科住院患者VTE風險評估工具。共有40個VTE風險因素被納入Caprini風險評估模型，根據風險程度賦值1分～5分，依據總得分將患者VTE發生風險分為極低危(0分)、低危(1分～2分)、中危(3分～4分)、高危(≥5分)4個等級，并推薦相應預防措施及持續時間。該模型已被翻譯成12種語言發表并推廣。2009年，Caprini JA等對該模型進行了更新，將患者手術時間、BMI、惡性腫瘤等危險因素進行細化[11]。此后，密歇根大學骨科醫生Pannucci CJ等將3 334例骨科手術住院患者作為研究對象，通過研究其60天內VTE發生情況來比較和驗證Caprini 2005和Caprini 2010的應用效果。研究結果表明，Caprini 2010可能過高地估計了患者的VTE風險，從而提出Caprini 2010新增危險因素需要進行更廣泛地驗證[12]。

綜上，Caprini風險評估模型具有以下優點：危險因素涵蓋全面、敏感性高；個體化、可量化的VTE風險評估策略；模型簡單、使用方便等。但也存在危險因素多，對評估者要求高；特異性較低，有導致過度預防的風險；缺乏大樣本、多中心、前瞻性研究來驗證有效性等問題。

2.2 Padua風險評估模型[13]

帕多瓦預測評分(Padua Prediction Score)由意大利Padua對以往的內科住院患者VTE風險評估模型——Kucher評分進行回顧，在其基礎上發展而來。從原模型的惡性腫瘤、VTE疾病史、高凝狀態、大手術、年齡、肥胖等8項危險因素[14]，擴充到包括一個月內的創傷/手術、年齡≥70歲、BMI≥30kg/m2等11個條目的評分工具。

Barbar S等展開了一項前瞻性隊列研究，納入1 180例內科住院患者，隨訪90天，采用Padua模型進行VTE風險評估，≥4分定義為高危。研究期間，共發生37例VTE事件(3.1%)，其中低危組2例(0.3%)，高危且預防組4例(2.2%)，高危無預防組31例(11.0%)，說明該評分能對血栓風險進行有效分層[15]。2012年，美國胸科醫師協會第9版指南(ACCP9)指出，盡管Padua模型存在不足(事件例數少，驗證并非最充分)，但仍是目前非手術患者VTE風險評估的最佳模型[16]。2015年，我國《內科住院患者靜脈血栓栓塞癥預防中國專家建議(2015)》也推薦將Padua預測評分作為內科住院患者VTE風險評估工具[17]。

綜上，當前關于Padua風險評估模型的驗證或預測性研究尚不充足，且該模型中11項危險因素部分包含兩項或兩項以上指征，例如“心臟和/或呼吸衰竭”“急性心肌梗死和/或缺血性卒中”“有血栓形成傾向，抗凝血酶缺陷癥，蛋白C或S乏，Leiden V因子、凝血酶原G20210A突變，抗磷脂抗體綜合征”等條目，當患者兼具心臟和呼吸衰竭時如何打分沒有明確說明，需進一步探討。同時，Padua風險評估模型根據評分劃分為低危(1分～3分)和高危(≥4分)兩層，對高危患者的預防措施未進一步細分，在臨床實際工作中需考慮對不同高危患者進行劃分以便采取更合適措施。

3 VTE風險評估模型的發展與演變

目前，VTE風險評估工具的發展與演變主要有兩種：一種是基于已有的VTE風險評估工具進行驗證或修訂；另一種是研發全新的VTE風險評估工具。我國當前對VTE風險評估工具的研發并不多，多數研究是對國外評估工具的驗證或修訂。

3.1 Woller模型

2011年，Woller SC等[18]建立了包含VTE病史、臥床、中心靜脈導管、癌癥等4個危險因素的VTE風險評估模型并進行了驗證。2012年，IMPROVE模型小組成員對Woller SS模型提出質疑，指出使用ICD-9作為結局指標會夸大VTE的風險預測值，從而造成假陽性[19]。同年，Woller SS等對模型進行更正，指出患者的VTE風險是處于不斷變化中的，有必要設計動態的評估模型。Woller SS等坦言，無論是該模型還是IMPROVE模型均需進一步通過前瞻性試驗來驗證模型的有效性[20]。

3.2 加權評分風險評估模型[21]

2012年，美國紐約羅切斯特大學醫學中心研發了靜脈血栓栓塞的加權評分風險評估模型。基于生物學理論基礎、臨床資料及VTE大數據庫等，通過回歸模型篩選出VTE的危險因素，推導出初步的權重系數，并結合專家制定的指標得分，完成對危險因素的加權。

加權風險診斷模型在VTE風險預測中越來越多地被納入國際抗血栓治療指南，適用于各種患者群體，如住院手術患者、住院非手術患者以及門診化療癌癥患者。該模型通過在臨床資料驗證中嚴格評估每個變量的預測能力，確定了臨床和統計意義以及內部一致性和完整性。

3.3 朝陽模型[22]

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院胸外科研究了一種適用于胸外科術后患者的VTE風險評估模型——Chao-Yang Models。研究選取2016年7月-2017年12月進行手術治療的533例患者為樣本，進行單中心回顧性研究。通過驗證，Chao-Yang模型在鑒別不同VTE事件風險患者方面具有足夠的能力，且在一定程度上優于Caprini模型。該研究說明Chao-Yang模型可用于預測我國胸外科患者VTE發生。但這項研究只在一個單中心進行，有一定的限制性，還需要在更大型、多中心的回顧性或前瞻性研究中驗證其有效性和推廣性。

4 構建VTE個性化風險評估模型

4.1 構建適合我國人群的VTE風險評估模型

目前，國內外已發展形成多種VTE風險評估工具，但在實際應用中發現，VTE風險評估模型存在一些缺陷。例如，復旦大學附屬中山醫院采用改良版Caprini和Padua評分量表進行外科和內科住院患者的VTE風險評估，過高的靈敏性觸發高比例的假陽性，這對指導臨床采取針對性干預措施作用有限，甚至還會給臨床工作帶來一定負擔。

分析產生這種過高假陽性率的原因，可能包括以下幾點：一是由于我國人群與歐美國家存在種族、飲食習慣、生活方式、疾病譜和遺傳因素等較大差異，故國外VTE風險評估工具中危險因素能否反映我國患者的風險情況、是否可以直接采用還需要進一步探討和驗證；二是隨著醫學進步，傳統治療方法的改良或應用新的治療干預手段，其產生的新的VTE危險因素也應經過評估納入風險評估體系中。基于以上情況，有必要構建基于我國人群特點的、個性化的VTE風險評估模型。這將有助于醫生結合臨床評分和影像學檢查手段，提高對患者VTE風險的評估效率。

VTE發生是一個復雜的過程，包含較多影響因素，不同科室危險因素也有所不同且影響程度不同。國外形成的多個VTE風險評估工具均有特定的適用群體，尚無評估工具適用于所有患者的研究，若擴大適用群體則會出現敏感性高、特異性低等情況，由此產生預防過度的風險，進而增加臨床工作負擔。

我國對于VTE風險評估工具的開發尚處于起步階段，在構建VTE風險評估模型時需要選定適用對象，且需要基于大量的VTE患者流行病學的資料，這樣研制出來的VTE風險評估工具可能更適合我國患者使用。

4.2 構建基于信息系統的、精準的、動態的VTE風險評估模型

隨著醫療信息系統的飛速發展，可將VTE風險評估模型根據評估實施細則嵌入HIS系統，形成VTE風險診斷專用醫療工具。信息化的VTE風險評估工具方便查閱，能實現持續、動態、有效的監測。此外，醫務部門可以利用信息化平臺對臨床醫生實施評估監管，定期總結問題并反饋科室，有效實現多途徑質控把關。

5 小結

綜上，構建適合我國的VTE個性化風險評估模型最好是基于多中心、大樣本的回顧性/前瞻性研究。首先，要收集VTE風險評估模型的危險因素，在收集患者臨床資料時要盡可能將相關因素納入；其次，確認VTE風險評估模型的構建方法，可以借鑒國外評估工具的構建方法，采用多元逐步回歸分析方法對患者的臨床資料進行分析，篩選出VTE危險因素，并根據其影響程度賦值加權、劃分相應等級，據此確認相應預防措施；最后，模型還需要進行信效度驗證，通過大量數據的支持進行不斷矯正，以提高準確性和實施效率。

說明：張敏、丁昉為共同第一作者。