MRI在骨轉移瘤放射治療中的應用進展

韓彥彥 劉胤良 周慶祥 翟福山*

繼肺和肝臟之后，骨是最常見的轉移性疾病部位，脊柱是最常見的骨轉移部位[1]。骨轉移多發于晚期惡性腫瘤，乳腺癌最易發生骨轉移，其次是肺癌、腎癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌和前列腺癌等。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在腦腫瘤放射治療中的應用已普及，且較X射線計算機斷層掃描(X-ray computed tomography，CT)有明顯優勢。臨床實踐證明MRI在骨轉移瘤的診斷方面比CT等更敏感更準確，可更清晰地顯示腫瘤范圍與脊髓壓迫程度，特別是在三維適型放射治療及立體定向放射治療等精準放射治療中，更敏感、更準確和更清晰的MRI圖像對治療幫助更大。綜述MRI在骨轉移瘤放射治療模擬定位、靶區勾畫和療效評估等方面的應用進展，并對MR圖像引導放射治療設備在骨轉移瘤治療中的應用前景進行展望。

1 MRI在放射治療模擬定位中的應用

目前，放射治療定位主要依靠CT模擬機，由二維X射線圖像轉變為三維CT圖像，并發展為將多種不同成像方式的圖像進行融合配準的新技術，如CT與MRI、CT與單光子發射型電子計算機斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)及CT與正電子發射斷層掃描(positronemission tomography，PET)等。CT圖像是X射線經人體組織衰減后經過數模間的轉換所得，可直接轉換為電子密度進行劑量計算。目前的放射治療計劃系統均以CT圖像為基礎，但其軟組織分辨力較MRI低，對某些腫瘤的敏感性和特異性均不及MRI。MRI具有多參數、任一層面選擇、無創功能成像、軟組織分辨力高且無輻射等優點，在評估骨髓病變方面，其敏感度、特異度和診斷準確度分別為98.5%、98.9%和98.7%，而CT則分別為66.2%、98.5%和88.8%[2]。

由于氫質子的物理特點具備MRI條件且在人體內含量豐富，臨床上MRI主要利用人體中的氫質子來完成。水分子和脂肪分子中氫質子含量最豐富，為骨髓的主要成分，因此骨髓是利用MRI評估的理想組織。選用不同的MRI序列技術和參數可獲得不同信號強度的影像，亦可得到理想的對比度使病變顯影達到最佳。

1.1 T1加權像應用

成人的紅骨髓與黃骨髓各占一半，紅骨髓主要存在于一些扁骨、不規則骨和長骨的骨骺內，以椎骨胸骨和髂骨處最為豐富。黃骨髓的脂肪含量高于紅骨髓，在T1加權像(T1weighted image，T1WI)上信號略高[3-8]。骨髓內腫瘤組織相對正常骨髓表現為低信號。采用椎間盤作為T1WI信號強度的參考，椎體骨髓信號不應過低于椎間盤，信號偏低的紅骨髓也是如此[9]。T1WI診斷骨髓異常的敏感度為90%以上，特異度為94%以上[10]。對良性病變的敏感度為95%，特異度為99.5%[11]。

1.2 T2加權像應用

大多數轉移性病變比正常骨髓含水量高并引起周圍骨髓水腫。T2加權像(T2weighted image，T2WI)對水分子信號敏感。但臨床上T2WI常采用快速自旋回波序列，檢查時間雖得以縮短，但水和脂肪均顯示為高信號。為突出顯示轉移病灶，需采用脂肪抑制技術，常使用化學位移頻率選擇飽和技術來消除脂肪信號。

1.3 短時反轉恢復序列影像應用

短時反轉恢復序列(short time inversion recovery，STIR)掃描時間較短且脂肪信號均勻，是MRI平掃中最常用的脂肪抑制技術。在評估脊柱轉移時，T1WI聯合STIR效果最好，且無需注射釓對比劑[12]。在增強MRI(contrast-enhanced MRI，CEMRI)序列中由于骨髓和腫瘤組織的信號都能被強化，鑒別較困難，因此CE-MRI并不是評估脊柱轉移的常規方法。如嘗試CE-MRI，應采用脂肪抑制技術以消除脂肪T1序列高信號干擾。抑制脂肪的CE-MRI掃描可更好地顯示腫瘤向硬膜外間隙或椎旁組織的擴散范圍，主要用于區分術后殘留腫瘤與組織水腫[13]。

1.4 彌散加權成像應用

彌散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)主要應用于鑒別良性和轉移性脊柱病變及評估治療效果。通過測量組織的信號強度變化來檢測組織中水分子擴散狀態。轉移性腫瘤組織通常由比正常骨髓更致密和游離水含量更少的細胞組成，該性質可用表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)來量化和表達。ADC主要研究骨轉移病理性骨折與良性骨質疏松性骨折的鑒別[14]。根據所用技術，研究顯示通過ADC值可良好區分良性和惡性[15]。DWI在評估治療效果方面顯示出優勢，其比CT或MRI更早地提供影像信息，在腫瘤的結構改變之前檢測功能變化[16]。該能力為醫生提供了在放射治療或化療過程中調整患者治療方案的機會。但DWI對主磁場均勻性及梯度系統的要求較高，并有較嚴重的磁敏感偽影和化學位移偽影，導致其臨床應用受限。

1.5 動態增強掃描應用

動態增強掃描技術利用灌注成像與造影劑定量測量正常組織和腫瘤之間的血供和滲透率差異。通常注射一支對比劑，在T1WI上可測量隨時間變化的信號，可確定腫瘤的微血管和血液進入組織間隙的情況。該技術已被用于區分正常骨髓和腫瘤浸潤骨髓，更常見的是鑒別骨質疏松癥與腫瘤浸潤引起的椎體壓縮性骨折[17]。Moulopoulos等[18]在一組50例患者研究中證實，在正常骨髓和腫瘤病變之間，MRI動態增強掃描結果存在顯著差異。此外，在預測放射治療后脊柱對治療的反應方面，有待進一步研究。

2 MRI在放射治療靶區勾畫中的應用

2.1 MRI與CT對比

已發表的文獻中有證據支持MRI相對CT診斷占位性病變靈敏度更高，且MRI能更好識別疾病累及程度[19]。MRI可直觀地顯示骨髓占位性病變，有助于更好識別骨外軟組織浸潤。Constans等[20]對600例脊柱轉移瘤進行研究，顯示70%以上的病例為溶骨性，8%為成骨性，21%為混合性病變。溶骨性脊柱轉移瘤較正常骨組織水分子增多，在T1WI序列為低信號，T2WI序列為高信號；成骨性的轉移瘤鈣鹽沉積，水分減少，在T1WI、T2WI序列均為低信號。

MRI與CT相比對皮質骨破壞的檢測靈敏度較低，兩種成像方式互補。Prins等[21]研究MRI和CT影像上腎細胞癌脊柱和非脊柱骨轉移的輪廓差異，發現僅在MRI影像上勾畫輪廓時，平均靶體積比CT影像上大41%，此差異主要表現在骨髓受累和軟組織受侵的病變。Gerlich等[22]在CT影像、MRI影像和二者融合后的影像上研究觀察者之間脊柱和非脊柱骨轉移瘤邊界線的差異，表明僅使用MRI影像勾畫的大體腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)輪廓最大且最一致。在亞組分析中，非脊柱組的影像學表現無顯著差異，僅在脊柱轉移瘤組中發現體積和一致性差異。MRI是骨髓疾病和硬膜外疾病診斷的常規檢查方法，CT主要觀察骨質破壞程度。根據Thibault等[23]神經腫瘤脊柱組專家的報告，已將MRI定為脊柱立體定向體部放射治療(stereotactic body radiotherapy，SBRT)靶區勾畫的基本要求。Srinivas等[24]研究表明，針對非脊柱骨轉移的GTV輪廓變化，觀察者間在MRI T1WI序列融合到CT影像中后GTV的差異顯著降低。在融合了MRI影像后，放射腫瘤醫師和放射影像診斷醫師靶區勾畫的一致性也得到改善。此研究主張至少將MRI T1WI序列常規融合到CT定位影像中，以提高目標勾畫一致性。骨轉移灶在T2WI影像學上表現多變，附加T2MRI序列的價值尚不清楚，有待進一步研究。

2.2 MRI影像與CT影像融合

Srinivas等[24]探討了將MRI影像融合到CT影像上對SBRT治療的多種非脊柱骨轉移瘤的GTV勾畫效果，結果表明增加MRI有利于縮小醫師間GTV勾畫的差異。江萍等[25]研究CT-MRI影像融合對頸椎原發腫瘤(n=10)GTV勾畫的影響，結果表明CT-MRI影像融合組的GTV均大于CT影像組，而CT-MRI影像融合組勾畫的正常脊髓體積均小于CT影像組，并且CTMRI影像融合組成員之間，GTV和脊髓勾畫的差異均小于CT組，與其他研究結果一致。

3 MRI在放射治療療效評估中的應用

最常用的評估抗癌治療有效性的標準是實體瘤反應評估標準(response evaluation criteria in solid tumours，RECIST)，主要關注實體瘤的物理測量[26]。越來越多的人認識到，僅基于解剖成像，根據腫瘤數量和大小的改變評估治療后腫瘤組織反應具有局限性，尤其是在評估骨轉移方面。MRI T1WI和STIR序列可準確檢測脊柱轉移瘤，但對治療反應的評估有限。利用功能成像技術，如彌散加權磁共振成像(DWI-MRI)、動態增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)、MRI波譜分析和PET等，可成功解決形態學診局限性[27]。DWI-MRI和DCE-MRI具有提供腫瘤血供和治療后細胞變化信息的潛力，成為研究者最感興趣的研究對象[28]。

3.1 彌散加權磁共振成象(DWI-MRI)

DWI-MRI中的ADC已被證明是預測腫瘤治療反應的可靠指標。Gaeta等[29]的研究結果表明，治療前后真性擴散系數(D)值和ADC-total值有顯著變化。該反應可能與放射治療引起的壞死或細胞裂解有關，導致組織水擴散率(D)增加，從而在高b值(彌散敏感系數)DWI影像上的信號強度減低，ADC值相應增加[30]。由于治療引起的細胞死亡先于病變大小的改變，因此DWI-MRI的變化可作為放射治療反應的早期有效生物標志，克服RECIST對骨轉移反應治療的局限性。

3.2 動態增強磁共振成像(DCE-MRI)

DCE-MRI灌注參數已被證明可無創性地區分富血供和乏血供脊柱轉移瘤。DCE-MRI數據也可評估轉移瘤的滲透性和灌注，采用半定量方法計算分析釓濃度曲線前60 s的初始面積(IAUGC60)[28]。Gaeta等[29]的研究結果顯示，放射治療開始3周后與放射治療前相比，IAUGC60在統計學上有顯著增加，灌注參數顯示所有轉移瘤血流量均有增加，這與內皮生長因子發生放射治療早期反應引起的高血運化密切相關[31]。IAUGC60值在放射治療開始前到放射治療開始4個月之間也有統計學意義的降低，增強率和增強幅度均有所下降，表明治療有效。DCE-MRI可提供功能性腫瘤的信息，如血管通透性、血管密度和灌注。DCE-MRI已被用于評估接受高劑量放射治療的脊柱轉移瘤患者的治療反應[32]。Kiran等[33]進行回顧性研究，通過計算血管內體積(Vp)評估腫瘤血管密度；通過對比劑從血管內滲漏到組織間隙的比率(Ktrans)評估血管滲透性[34]。研究表明，灌注參數的變化，特別是血管內體積Vp的變化，反映了脊柱轉移瘤對放射治療的反應[35]。此外，DCE-MRI還可預測高劑量放射治療后局部腫瘤的復發。早期發現可能復發的腫瘤，有助于及時干預并改善預后。同樣，使患者盡早得知腫瘤已成功治療且局部復發可能性小，可減輕患者壓力，避免額外檢查并降低監測成本。

3.3 骨密度評價法

骨轉移治療的反應通常通過減輕疼痛和改善生活質量來衡量，放射治療的目標除減輕癥狀外，還著重于局部疾病控制。確定骨腫瘤反應的另一考慮因素是治療后密度的變化。在常規放射治療后骨轉移的研究試驗中，通常應用X射線攝影或CT成像。CT具有較高的密度分辨率，在評價骨骼系統尤其是觀察密度變化方面更具優勢。溶骨性病變發生硬化提示治療有效，骨質進一步溶解提示疾病進展。同樣，成骨性病變的密度降低被認為治療有效，而進一步硬化表明進展。McDonald等[36]研究SBRT后溶骨性和成骨性非脊柱骨轉移瘤的密度變化，除腎細胞癌外，原發肺癌、乳腺癌和結腸癌的9處溶骨性病灶中有6個病灶發生密度增加的即時反應；成骨性病灶在SBRT后病變的密度持續下降。德國研究人員Wachenfeld等[37]人進行的一項研究檢測成骨性骨轉移變化，也觀察到病變區的骨密度下降。

目前尚無評估骨轉移瘤治療后的反應的最佳方法，通常結合影像學檢查、血清和尿液生化指標及臨床評價來估計治療反應[38]。骨掃描、平片或橫斷面成像(如CT或MRI)仍是描述和隨訪骨轉移瘤最常見的影像學方法。骨掃描具有較高敏感性，常用于骨轉移瘤診斷，但骨掃描圖像的空間分辨率較差，診斷特異性有限；此外，如無相關的成骨細胞反應，可能不適合評估溶骨性轉移的治療[38]。CT掃描評估骨腫瘤治療反應的能力同樣有限，主要是早期骨密度變化較小，CT圖像上不易發現。RECIST(v1.1)標準用于檢測單個溶骨或混合溶骨/成骨細胞轉移，但檢測彌漫性疾病和成骨性骨轉移被認為是不可測量的。近期發展的實體腫瘤PET反應標準允許在無解剖變化的情況下測量代謝活動以評估治療反應，但PET檢查價格昂貴[39]。

4 MRI在骨轉移瘤治療中的應用

2016年醫科達與飛利浦聯合研發1.5T MR醫用直線加速器聯合系統，多所國際頂尖醫療機構對其進行功能測評，并于2018年獲歐洲CE認證，在全球范圍銷售。高場強MR與直線加速器的結合是繼CT圖像引導放射治療設備后的重大創新。在線磁共振圖像引導放射治療(MR image-guided radiation therapy，MR-IGRT)為更精準的治療提供可靠信息，具有自動分辨和跟蹤感興趣區的功能。目前MR-IGRT設備均能以每秒數幀的速度獲取平面圖像，實現實時追蹤靶區和危及器官或組織。實時獲取靶區的精確位置、形狀和運動幅度可適當減少外擴范圍，使靶區得到更精確的劑量，更好保護危及器官或組織，從而減少副作用和并發癥，提升治療效果。

骨骼中的氫質子含量相比于軟組織要少得多，尤其是骨皮質。正常骨皮質在MRI各個序列上均呈低信號，因此與周圍軟組織和結構形成鮮明對比，且無CT圖像上因容積效應產生的偽影。對于骨骼上有金屬植入物的圖像，MRI的金屬偽影較CT圖像的偽影小很多，圖像質量達到診斷要求。因此MRI在骨轉移瘤放射治療過程中的應用優勢顯而易見。尤其是脊柱轉移，MRI可清晰顯示椎管內結構，準確識別脊髓。有脊柱轉移瘤的患者在進行放射治療時，應用MR-IGRT可及時糾正位置誤差，有效減少脊髓放射性損傷的發生率。隨著MR-IGRT的不斷發展，利用MRI功能成像技術，亦或可實時評估危及器官或組織的放射損傷，評估放射治療并發癥的風險。

MR-IGRT的最終目標是利用MR優越的軟組織對比度及無創的快速功能成像功能，根據生物標記物的變化指示治療反應，實現在線自適應放射治療，而不是僅僅針對解剖位置及大小等物理變化的自適應，將為腫瘤放射治療學將帶來質的飛躍。

5 展望

近年來，隨著MRI技術的突破，出現了大孔徑(70 cm)的高場強MRI模擬定位機，并配有放射治療專用線圈。用MRI模擬定位時主要使用三維容積掃描T1WI、T2WI序列，T1STIR序列，尤其是增強T1WI序列在腦部腫瘤的使用最為廣泛。為提高效率及避免潛在的誤差，一般只選擇一組序列圖像用于定位。這就要求該成像序列對占位性病變要有較高的準確性、敏感性與特異性。已有研究表明，當發生脊柱轉移時，T1WI和STIR成像效果最好。此外，有許多MRI方法可用于骨轉移瘤診斷和治療反應評估，但T1WI、T2WI和STIR等形態學MRI序列在反應早期并不敏感[40]。DWI和DCE-MRI等功能成像技術正在成為準確評估骨髓的工具，用于骨轉移瘤和原發骨腫瘤的診斷和治療監測。

由于MRI具有極高的軟組織分辨率、無電離輻射、多參數成像、無創的功能成像以及能較早發現疾病并檢測疾病進展等優點，目前已成為熱門研究對象，成功應用于腦部腫瘤放射治療的各個環節，包括模擬定位、靶區勾畫和療效評估等。已有部分研究顯示MRI在骨轉移瘤放射治療方面具有獨特優勢，但仍需進行大量臨床試驗研究，探索最佳方案。