PPARα在非酒精性脂肪肝發病機制中的作用

文/任佳月,吳斐華（中國藥科大學中藥藥理與中醫藥學系）

NAFLD 是代謝綜合征的肝臟表現，指不過度飲酒患者肝臟中的脂肪積聚。成人NAFLD 的患病率為20%-30%，在工業化國家更高。NAFLD 在大多數患者中是無癥狀的，與肥胖代謝綜合征[即高血壓、血脂異常、中樞性肥胖和胰島素抵抗（IR）或糖尿病]有關。NAFLD 一詞包含了廣泛的疾病，從單純的脂肪堆積到脂肪性肝炎（nonalcoholic steatosis hepatitis，NASH）、纖維化和肝硬化及肝癌。近年來，NAFLD 的發病率不斷增加，同時，NASH 患者也增加了一倍。NASH 肝硬化已成為了終末期肝病和肝細胞癌的主要適應癥[1]。

NAFLD 不僅增加了肝臟相關的發病率，而且總死亡率和2 型糖尿病、慢性腎病和心血管疾病的風險密切相關。 到今天為止，仍然沒有FDA 批準的治療NAFLD 的藥物,維生素E 可以改善NASH 的組織學特征，NAFLD 歐洲肝臟研究協會指南建議其作為非肝硬化NASH 患者的潛在治療藥物，但是其長期益處仍不清楚。在臨床實踐中，針對NAFLD，推薦的治療方法主要是以減肥為目標的生活方式干預，這些干預措施包括飲食和體育鍛煉，然而這些治療也具有很大的不確定性。

PPARα（peroxisome proliferatoractivated receptor-α, PPARα）是機體和肝臟代謝的主要調節因子，在嚙齒類動物和非人靈長類動物中，激活PPARα 可以有效逆轉肝脂肪變性，對抗肥胖，減輕胰島素抵抗、血脂異常，并減輕炎癥等等。這些研究有助于揭示PPARα 對NAFLD、代謝紊亂以及心血管疾病的影響。本文主要探討了PPARα 在NAFLD 發病機制中與脂質代謝紊亂和炎癥反應的關系。

1 非酒精性脂肪肝的發病機制

NAFLD 被定義為一系列的組織學異常，其特征是在沒有飲酒或其他疾病的情況下的肝細胞中大量積聚甘油三酯。近年來，文獻資料報道了NAFLD 的發病機制，其中主要包括“二次打擊”和“多重打擊”假說。“二次打擊”假說認為“一次打擊”是由于久坐的生活方式、高脂肪飲食、肥胖和胰島素抵抗導致肝臟內脂質沉積，即多種原因引起的肝脂代謝紊亂。“二次打擊”是指由線粒體功能失調、缺氧及內分泌失調引起的氧化應激，炎癥介質、星狀細胞活化等引起肝細胞損傷、炎癥壞死及纖維化，形成NASH 以及肝硬化。近年來，廣泛接受的理論是“多重打擊學說”，認為由于遺傳和環境因素的相互作用以及不同器官和組織（包括脂肪組織、胰腺、腸道和肝臟）之間串擾的變化引起更廣泛的代謝功能障礙[2]。但脂質代謝紊亂與炎癥反應仍是NAFLD 發病機制中的關鍵因素。

2 PPARα 在NAFLD 中的作用機制

2.1 PPARα 與脂質代謝

PPARα 與β-氧化基因在轉錄水平的激活關系密切。因此，PPARα 表達水平的變化會影響β-氧化并同時誘導脂質的生成，這是NAFLD 發展的主要促進因素。大量證據表明，PPARα 是肝臟脂質代謝的主要調節因子，尤其是在禁食期間[3]。禁食伴隨著肝臟中脂質攝取和代謝的巨大變化，其脂肪酸氧化和酮生成嚴重依賴于PPARα。PPARα 對脂質代謝的調節涉及各個方面，包括脂肪酸攝取、細胞內脂肪酸活化和結合、脂肪酸延長和去飽和、TG 和脂滴的形成和分解以及血漿脂蛋白代謝。相關研究發現，經PPARα 激動劑--非諾貝特治療后高脂飲食喂養的大鼠肝臟的脂質氧化相關基因的表達上調[4]。而PPARα 敲除(PPARαKO)禁食小鼠表現出明顯的低血糖癥、低酮血癥、低體溫和血漿游離脂肪酸增加[5]PPARα 介導的脂肪酸分解代謝對于合成幾種代謝物至關重要，這些代謝物可被其他組織如腦中的酮體用作能量來源。盡管這些研究都沒有關注過氧化物酶體完整性和結構的變化，但它們通常表明過氧化物酶體生物發生和功能在代謝綜合征中的合理改變。

2.2 PPARα 與炎癥反應

PPARα 對炎癥通路的調控作用在動物模型中得到證實，研究人員證實白三烯B4作為PPARα 轉錄的配體能使PPARαKO小鼠中炎癥反應持續時間延長。后來的研究也證實了這種聯系，有報道表明在小鼠肝臟中，PPARα 的激活下調了核轉錄因子NF-κB 的蛋白表達水平以及抑制了炎癥小體的激活，進而抑制炎癥反應。在NASH病人的肝臟中，PPARα 的表達減少并與疾病的嚴重負相關PPARα 的表達量在病人改變生活方式或者接受減肥手術后組織學NAFLD 評分改善的同時顯著增加，這表明PPARα 在NAFLD 發病進程中對肝臟的保護作用[6]。由于PPARα 的抗炎作用，它被認為是治療NASH 和終末期肝病的重要靶點。

3 小結

盡管NAFLD 的發病率和致死率逐年攀升，但是到目前為止，臨床上還沒有受到批準的治療NAFLD 的藥物，現有的治療方式主要依賴于生活方式的改變。PPARα 作為NAFLD 治療的重要靶點，是至關重要的脂質調節和抗炎因子，其相關研究一直受到廣泛關注。目前PPARα 也是減少肝損害的關鍵因素。因此，其有望成為治療NAFLD 的潛在靶點。