鈉—葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑對2型糖尿病患者內臟脂肪面積的作用

黃海儒 黃廣龍 吳志全 馮 琨

1 佳木斯大學，黑龍江省佳木斯市 154007； 2 廣東省東莞市塘廈醫院； 3 黑龍江省醫院

隨著中國人民生活水平的提升，人群中超重和肥胖率也是逐年上升，國內外已有大量研究顯示超重和肥胖是2型糖尿病(T2DM)的獨立危險因素。與歐美等國家相比，我國更多的是內臟脂肪型肥胖[1]。內臟脂肪積累容易導致T2DM、高血壓、高血脂、冠心病等疾病的發生發展。目前臨床上兼具良好降糖減重效果且副作用少的藥物稀缺。SGLT2i是一種抑制腎臟重吸收葡萄糖、增加尿糖含量、降低血糖的新機制降糖藥，降糖的同時可以減輕體重[2]。因為CT或MRI掃描檢查具有輻射、操作煩瑣、費用高等原因，所以目前國內SGLT2i對內臟脂肪面積作用研究很少。歐姆龍HDS-2000是一種利用脂肪不導電的原理，采用生物電阻抗技術精確測量人體內臟脂肪及皮下脂肪的儀器，與以往測量方法(CT)相比，測量結果更精準，并且具有無輻射、費用低、可重復型強、操作方便等優勢[3]。現在使用HDS-2000作為測量內臟脂肪面積的先進手段已逐漸被接受。本研究主要通過觀察SGLT2i對T2DM患者VFA作用，并且探討內臟脂肪與皮下脂肪等相關性，為臨床工作提供參考價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年9月—2019年3月在黑龍江省醫院住院治療的T2DM患者78例，其中男43例，女35例，年齡28～70歲，符合1999年WHO糖尿病診斷標準。入選標準：入院前HbA1c>6.5%，2hPBG≥10mmol/L,腎小球濾過率(eGFR)≥60ml/min。排除標準：T1DM(1型糖尿病)、GDM(妊娠糖尿病)和繼發糖尿病患者；合并各種急慢泌尿系感染、手術外傷患者；合并糖尿病急性并發癥，如：DKA(酮癥酸中毒)、非酮癥高滲狀態患者；合并嚴重心、肝、腎功能不全患者；合并免疫系統、血液系統、惡性腫瘤患者。本研究經醫院倫理委員會批準，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 用藥方法：所有患者經糖尿病教育，嚴格糖尿病飲食控制配合適當運動，原有“二甲雙胍(澳大利亞艾華大藥廠)，500mg，tid，po”及“來得時(賽諾菲安萬特制藥有限公司)，每天睡前皮下注射，劑量隨空腹血糖值適當調整”治療方案不變基礎上，患者加用恩格列凈(勃林格殷格翰制藥公司)，10mg，qd，清晨空腹口服,持續12周。

1.2.2 主要指標：每隔4周隨訪1次，分別測量第0周及4周、8周、12周后身高、體重、腰圍、臀圍等，每個數值測量3次取平均值。計算BMI、WHR。內臟脂肪面積及皮下脂肪面積測量：同日空腹采血后，靜息,10min，平躺、用日本歐姆龍DHS-2000檢測。

1.2.3 次要指標：分別檢測第0周、12周FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、肌酐(CREA)、UA、UREA、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)。禁食12h后于次日清晨空腹采集肘靜脈血，采用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測。

2 結果

入組78例患者，完成回訪62例(男35例、女27例)。其中3例因泌尿系感染停藥，1例因過敏停藥，12例因其他原因未完成回訪。

2.1 主要指標 第12周與第0周相比，VFA減少28.82cm2(P<0.05)，SFA減少8.87cm2(P<0.05)，同時VFA減低幅度為22.19%明顯比SFA的4%幅度大。體重減少3.46kg(P<0.05)、BMI較前減少0.91(P<0.05)、腰圍減少3.66cm(P<0.05)、臀圍及腰臀比差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。VFA及體重均在第0～4周變化趨勢大，第4～12周變化趨勢較前變小，但總趨勢仍是繼續下滑。SFA則是總體減低趨勢(見圖1)。VFA與SFA、BMI、體重具有中度正相關性，與腰圍具有弱正相關性，同時與臀圍、WHR無相關性(見圖2)。

表1 VFA與主要指標

注：VFA:內臟脂肪面積；SFA：皮下脂肪面積；BMI:體質指數；WHR:腰圍/臀圍比值。

圖1 VFASFA及體重變化趨勢

2.2 次要指標 FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、UA、UREA、AST均較前顯著降低(P<0.05)。HDL-C較前升高(P<0.05)。LDL-C亦較前升高，且差異無統計學意義(P=0.578>0.05)。見表2。

2.3 并發癥情況 服藥期間未發生低血糖、酮癥酸中毒、過敏等急性并發癥。3例患者發生泌尿系感染(P>0.05)，停藥后，經常規口服抗生素治療后癥狀即可緩解。1例患者服藥1周后出現皮疹伴瘙癢癥狀(P>0.05)，停藥及抗過敏治療后癥狀緩解。

圖2 VFA與各項指標相關性分析

表2 一般觀察指標

3 討論

以BMI=24為中國成人超重的界限,BMI=28為肥胖的界限；男性腰圍≥90cm,女性腰圍≥85cm為腹型肥胖(內臟脂肪型肥胖)。腹型肥胖是多種慢性病的最重要危險因素之一，特別是T2DM的強烈獨立危險因子。前瞻性隊列研究已經確定腹型肥胖與T2DM之間存在獨立的正向關聯，腰圍每增加1cm，糖尿病發病風險增加6%[4]。換言之，減少內臟脂肪面積，不僅可以減少高血壓、冠心病等疾病風險，也可以有效降低發生糖尿病風險[5-6]。

SGLT-2 抑制劑擁有獨特的非胰島素依賴性降糖機制：通過抑制近90%經過腎臟腎小管近曲小管的重吸收，增加尿液葡萄糖含量，降低血糖[7]。大量研究表明SGLT2i不僅有降糖作用，Lavalle-González等52周的雙盲、隨機實驗表明與GLP-1受體激動劑相比，SGLT2i顯著降低了體重[8]。Henry等的雙盲、隨機實驗亦顯示達格列凈(Dapagliflozin)單用或與二甲雙胍聯合使用，與單用二甲雙胍相比，不僅能降低血糖及HbA1c，而且減重效果是單用二甲雙胍的2倍[9]。本研究通過分析顯示在原基礎治療上加用SGLT2i后體重亦明顯較基線減少3.46kg(4.3%，P<0.05)，與上述研究相符。日本學者的一項24周隨機、雙盲、臨床實驗，49例T2DM患者原有胰島素治療基礎上隨機分為ipragliflozin(ipra)組和安慰劑組，結果相比安慰劑組0.22kg，ipra組體重平均減少2.78kg。值得注意的是體重的減少，其中80%是內臟脂肪的減少[10]。Yokono等認為SGLT2i能減低血糖，改善胰島素抵抗，增強脂肪酸化產生能量，降低內臟脂肪[11]。本研究發現服用SGLT2i后BMI基線越大者，減重效果越明顯。同時結果顯示內臟脂肪面積基線水平越高，減少效果較前越明顯，并且內臟脂肪面積減少量較皮下脂肪面積明顯大。據此推測SGLT2i通過腎臟排出葡萄糖，降低血糖時，造成機體負能量平衡，根據人體能量消耗次序，優先消耗脂肪，脂肪酸化產熱保持能量平衡、維持血糖穩定。中國流行病學調查顯示女性肥胖率更高，女性脂肪更多堆積在臀部、大腿、腹部，形成全身性肥胖，男性則更多趨向于腹部堆積形成腹型肥胖[4-5，12]。從本研究男女性別差異性分析發現，服用SGLT2i后男性減重和內臟脂肪面積減少效果均較女性好。可能原因是與流調相比，本研究男性BMI和內臟脂肪面積更高，并且男性日常體力活動程度較高，消耗能量更多，服用SGLT2i后血糖降低，胰高血糖素分泌增加，刺激肝臟—腦—脂肪神經通路對蛋白激酶A(PKA)對蛋白質磷酸化及脂肪酸化增強，能量代謝途徑改變，消耗更多脂肪供熱，產熱增多，維持能量平衡及血糖穩定[13]。然而值得注意的是，2例患者出現VFA不降反升現象，Ferrannini及Perkins等研究報道認為SGLT2i可以刺激能量攝入，以補償因尿糖引起的熱量損失，這足以抵消因尿中熱量損失引起的體重下降[14-15]。據此推測患者初始VFA(<100cm2)并未達到肥胖標準，SGLT2i作用下損失過多能量，機體的自我保護機制，神經體液負反饋調節激活，拮抗VFA減少，保存能量維持機體生理活動，具體機制仍需完善后續研究驗證。相關研究顯示，SGLT2i患者初始期體重、脂肪減少是由滲透性利尿及能量損失所致，后續由脂肪逐漸減少導致體重長期緩解的減少[16]。換言之早期SGLT2i至患者早期體重快速減輕是因體內體液的快速減少，后續機體達到體液平衡，則由消耗脂肪供能，至體重減輕。本研究第4周體重、VFA減少速度較第8周、第12周快，符合上述研究結果，與之前報道一樣[17]，本研究FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、CREA、UA、UREA、AST均較前顯著降低。HDL-C、LDL-C亦較前升高，具體機制未明，考慮體液丟失、機體脫水至血液濃度增加所致[16]。本研究4例泌尿系感染患者均為女性，已有報道顯示與女性尿道生理解剖特點有關，并且早期尿道排出尿液含糖量高，易感染細菌[18]。

綜上所述SGLT-2抑制劑可以顯著減少T2DM患者內臟脂肪面積，對皮下脂肪亦有減少作用。同時對體重、FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、CREA、UA、UREA、AST亦有顯著積極作用。