培美曲塞與順鉑聯合吉非替尼治療對非小細胞肺癌患者T細胞亞群及細胞因子的影響

王 毅，權 琳

0 引 言

非小細胞肺癌是發病率以及死亡率均較高的惡性腫瘤疾病，并且呈現上升趨勢，而肺癌患者中非小細胞肺癌占比較高［1］。非小細胞肺癌主要的標準治療是以鉑類藥物為基礎進行的雙藥化療方式，但該治療方式只能對患者的生存質量狀況進行改善，治療的總有效率較低［2-3］。在臨床中吉非替尼的治療效果與傳統的化療藥物比較效果更加顯著，能夠有效提升患者的生存期并顯著改善患者預后［4］。本研究通過非小細胞肺癌患者不同用藥方式的比較，探討對患者T細胞亞群及細胞因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年1月至2018年12月我院接收的84例非小細胞肺癌患者臨床資料，依據治療方式的不同分為吉非替尼組、培美曲塞聯合順鉑組以及三藥聯合組（給予培美曲塞與順鉑聯合吉非替尼治療），每組各28例。吉非替尼組患者中男19例，女9例，年齡44～73 歲，平均（62.5±5.5）歲，臨床分期Ⅲ期22例、Ⅳ期6例；培美曲塞聯合順鉑組患者中男17例，女11例，年齡44～73 歲，平均（62.5±5.5）歲，臨床分期Ⅲ期18例、Ⅳ期10例；三藥聯合組患者中男20例，女8例，年齡43～72歲，平均年齡（62.3±5.7）歲，臨床分期Ⅲ期15例、Ⅳ期13例。納入標準：經病理檢查均確診為非小細胞肺癌。排除標準：合并骨髓抑制情況嚴重的患者；腎損害嚴重的患者；對本研究使用的藥物過敏的患者；曾有精神病史或者精神異常不能配合治療的患者。3 組患者的基本資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 三藥聯合組給予患者培美曲塞+順鉑聯合吉非替尼治療的方法，具體服用方法為：第1 天，靜脈滴注500 mg/m2的培美曲塞（生產廠家：海南錦瑞制藥有限公司，國藥準字H20163005）；第1～3 天，靜脈滴注75 mg/m2的順鉑（生產廠家：云南個舊生物藥業有限公司，國藥準字H53021740）；第8～21 天口服吉非替尼（生產廠家：英國阿斯利康Limited，國藥準字J20140142），250 mg/次，1次/d。

1.2.2 吉非替尼組給予患者單獨使用吉非替尼，服用方式：口服，250 mg/次，1次/d。

1.2.3 培美曲塞聯合順鉑組給予患者使用培美曲塞聯合順鉑的治療方法，具體為：第1 天，靜脈滴注500 mg/m2的培美曲塞；第1～3 天，靜脈滴注75 mg/m2的順鉑。以上3 組均治療21 d 作為1個周期，共治療2個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 評估3 組患者的T 細胞亞群水平分別在治療前后抽取3 組患者5 mL 的空腹靜脈血，利用流式細胞儀對患者T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）以及Treg細胞亞群（CD4+/CD25+）的比例進行檢測，比較3 組患者治療前后的T 細胞亞群水平。

1.3.2 評估3 組患者的細胞因子水平治療前后3 組患者血清中的白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及γ 干擾素（IFN-γ）利用免疫磁珠法分別檢測，比較3 組患者治療前后的細胞因子水平。

1.3.3 治療后不良反應的發生情況統計3組患者治療后不良反應的發生情況，主要包含惡心嘔吐、皮疹、轉氨酶異常、骨髓抑制以及腹瀉。比較3組不良反應的總發生率。

1.4 統計學分析采用SPSS 18.0 進行數據分析，其中計數資料以百分率（%）表示，組間比較行χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較行t檢驗，以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后的免疫功能比較三藥聯合組治療后CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+水平分別與吉非替尼組、培美曲塞聯合順鉑組比較顯著升高（P<0.05），3組患者的CD8+、NK 以及CD4+/CD25+水平比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 治療前后的細胞因子水平比較三藥聯合組治療后的IL-2、TNF-α以及IFN-γ水平分別與吉非替尼組、培美曲塞聯合順鉑組比較顯著升高，IL-6 及IL-10水平與吉非替尼組、培美曲塞聯合順鉑組比較顯著降低（P<0.05），見表2。

2.3 不良反應情況比較吉非替尼組患者中出現惡心嘔吐3例、皮疹3例、轉氨酶異常2例、骨髓抑制5例以及腹瀉3例；培美曲塞聯合順鉑組中出現惡心嘔吐2例、皮疹3例、轉氨酶異常1例、骨髓抑制4例以及腹瀉2例；而三藥聯合組患者中出現惡心嘔吐1例、皮疹2例、轉氨酶異常1例、骨髓抑制1例以及腹瀉1例。三藥聯合組不良反應的總發生率（21.4%）顯著低于吉非替尼組（57.1%）、培美曲塞聯合順鉑組（42.9%），差異有統計學意義（P<0.05）。

表1 入組非小細胞肺癌患者治療前后的免疫功能比較（±s）

表1 入組非小細胞肺癌患者治療前后的免疫功能比較（±s）

與本組治療前比較，*P<0.05；與三藥聯合組治療后比較，#P<0.05

表2 入組非小細胞肺癌患者治療前后的細胞因子水平比較（±s，pg/mL）

表2 入組非小細胞肺癌患者治療前后的細胞因子水平比較（±s，pg/mL）

與本組治療前比較，*P<0.05；與三藥聯合組治療后比較，#P<0.05

3 討 論

人體內的抗腫瘤的免疫效應主要包含體液免疫以及細胞免疫兩方面，兩者之間通過相互作用而對腫瘤細胞進行消滅，其中的細胞免疫為主要免疫效應［5］。細胞免疫主要是指非特異性的細胞（NK 細胞）與特異性細胞（T 淋巴細胞亞群）介導的免疫反應［6］。對患者外周靜脈血的檢測有助于對NK 細胞與T 淋巴細胞亞群水平進行評估，從而對患者腫瘤細胞的免疫功能進行有效評價，并能在對藥物治療過程中細胞免疫功能的變化進行有效分析［7-8］。NK細胞是具有特殊性質的細胞群體的一種，能夠將病毒感染類的細胞或者腫瘤細胞進行直接殺傷，因此NK 細胞活性的降低或者數量的減少能夠明顯的降低對于腫瘤細胞的清除以及殺傷功能，從而導致患者抗腫瘤的功能降低［9-10］。對晚期非小細胞肺癌患者主要的治療方式為化療治療，該項治療措施能夠有效延長患者的生存期，但同時也會對患者正常的細胞功能產生一定的損傷，從而使免疫功能得到抑制，不利于患者預后。

T 淋巴細胞主要用于對于機體抗腫瘤的免疫情況進行有效的監視，其中CD3+T 細胞代表T 淋巴細胞的總數量，從而對細胞的總體免疫狀態進行有效反應；CD4+T細胞是一種輔助性細胞，對于機體內抗腫瘤的反應起到輔助功能；CD8+T是一種細胞毒的T細胞，對于淋巴細胞以及CD4+T 細胞進行有效的抑制，進而對患者免疫的功能進行有效的抑制［11-12］。非小細胞肺癌患者自身機體免疫力低下，Treg 細胞的抑制功能相對增強，而使用的藥物同時也作用于Treg，減弱其抑制功能，所以通過CD4+CD25+T 細胞群代替。Treg細胞是一種具有獨特免疫調節功能的T 淋巴細胞亞群，根據相關研究證實Treg 細胞具有預防自身免疫性疾病、維持機體內環境的穩定以及腫瘤免疫監視等功能。該細胞數量過多能夠阻礙機體內抗腫瘤免疫應答的情況，從而導致患者的免疫力相對較低，因此機體的免疫功能與Treg 細胞具有一定的相關性。

在機體對腫瘤免疫應答的反應中，細胞因子具有至關重要的調節功能。細胞因子的主要來源為被激活的T 淋巴細胞等具有免疫活性的細胞，其中的IFN-γ 主要是由Th1 型細胞進行分泌，具有抗腫瘤的功能，主要通過增加巨噬細胞表面的表達受體，進而有效促進巨噬細胞的抗體以及免疫復合物等被腫瘤以及病原體細胞進行包圍。而IL-10 則則主要由Th2 型細胞進行分泌，是細胞因子合成中的抑制因子，對活化的T細胞具有顯著的抑制功能，進而促使細胞免疫應答的情況得到有效抑制。培美曲塞通過對細胞復制過程中葉酸代謝情況進行有效的干擾，從而發揮抗腫瘤的功能，是一種抗葉酸性的化療類藥物。根據有關研究表明，培美曲塞對于胸苷酸合成酶具有顯著的抑制功能，同時能夠有效的抑制二氫葉酸還原酶的活性，以上均為葉酸中重要的依賴性的輔助酶，培美曲塞通過以上關鍵酶的活性而對多個靶點進行有效的抑制，進而對腫瘤細胞的合成產生影響［13-14］。

本研究對采用不同治療方式的3組患者比較發現：三藥聯合組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平與吉非替尼組和培美曲塞聯合順鉑組比較顯著升高（P<0.05），3 組患者的CD8+、NK 以及CD4+/CD25+水平差異無統計學意義（P>0.05）；三藥聯合組患者的IL-2、TNF-α 以及IFN-γ 水平與吉非替尼組、培美曲塞聯合順鉑組比較顯著升高，IL-6及IL-10水平顯著降低（P<0.05）。充分說明培美曲塞+順鉑與吉非替尼聯合的治療方式，能夠顯著改善患者的免疫功能以及細胞因子水平，有助于患者預后。在本研究中通過對不良反應情況的比較發現：三藥聯合組患者不良反應的發生情況與吉非替尼組、培美曲塞聯合順鉑組比較明顯較低（P<0.05），骨髓抑制為最常見的不良反應，培美曲塞+順鉑聯合吉非替尼治療后能夠顯著降低患者不良反應的發生，對于治療效果的提升有積極的促進作用。

目前對非小細胞肺癌患者進行化療的過程中標準的方案為鉑類藥物與第3 代藥物的聯合使用，但經該方案實施后患者容易出現復發的情況，因此需要實施二線方案的治療［15-16］。而吉非替尼是表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，是第一個獲準上市治療晚期非小細胞肺癌的分子靶向藥物，屬于非細胞毒性蒽喹琳類藥物，該藥物通過對細胞的轉移以及異常增生情況進行有效的阻止，從而使抗非小細胞肺癌的功能得到有效的發揮［17-18］。培美曲塞可以有效抑制細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程。順鉑抑制了腫瘤細胞的分裂，同時還能夠破壞體內癌細胞的細胞膜結構。吉非替尼進入細胞內，通過與ATP 競爭EGFR 的特定結合位點，抑制酪氨酸激酶活性，影響細胞傳導通路，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤的生長與進展。在本研究中對非小細胞肺癌患者采用培美曲塞與順鉑聯合吉非替尼治療，可促使患者的免疫水平得到顯著改善，進而促進患者免疫力的提升，由此可見，采用該方案治療能夠顯著提升患者的細胞免疫功能，進而利于患者預后。同時，能夠促使其機體的免疫微環境得到優化，進而促使外周血CD8+T 細胞的水平顯著降低，進而能夠從多方面對腫瘤免疫逃逸的情況進行有效干預，促進機體免疫監視系統的恢復。

綜上所述，對非小細胞肺癌患者治療時采用吉非替尼與培美曲塞+順鉑聯合使用，不僅可以幫助改善患者的T 細胞亞群以及細胞因子的水平，還可以減少治療后發生不良反應的情況，同時還可以有效的抑制癌細胞的生長和擴散，幫助增加治療效果，后續可能考慮進行免疫治療。