臨床措施對重型顱腦損傷病人腸內營養耐受性影響的回顧性研究

房玉麗，艾山木，梁澤平，姚 娟，朱京慈*

（1.中國人民解放軍陸軍軍醫大學，重慶 400038；2.陸軍特色醫學中心）

重型顱腦損傷（severe traumatic brain injury，STBI）發生后，由于中樞神經系統受損、腦腸軸功能紊亂以及腸道血供減少等原因，致使腸內營養（enteral nutrition,EN）期間喂養不耐受（feeding intolerance，FI）高發[1]。喂養不耐受是妨礙腸內營養順利實施、影響病人營養狀況及預后的主要原因[2]。因此,國內外學者就喂養不耐受發生機制、防治措施及影響因素等開展積極探索[3]。既往研究顯示，除疾病本身及病人營養、免疫等機體狀態方面外[4‐5]，臨床措施也被證實可誘發喂養不耐受[6]。隨著醫療技術的日益發展，臨床措施對重型顱腦損傷病人胃腸功能的影響也趨于復雜。本研究旨在探析目前臨床常用措施對于重型顱腦損傷病人腸內營養喂養不耐受的危險因素及保護因素，為采用更合理的臨床措施，進一步降低喂養不耐受發生率提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心、回顧性研究，收集2013 年3 月—2019 年3 月重慶市某三級甲等醫院綜合重癥監護室（ICU）收治的重型顱腦損傷病人的資料。納入標準：符合2016 年中國神經科學學會神經損傷與修復分會的診斷標準[7]，有明確腦外傷病史，且經頭顱CT 和/或MRI 檢查證實為顱腦損傷；格拉斯哥昏迷評分（GCS）3～8 分；受傷前無其他臟器病變，無營養、免疫及代謝的相關疾病；年齡≥18 歲。排除標準：已經開始實施腸內營養；ICU 停留時間<5 d 和/或非喂養不耐受原因致腸內營養時間<3 d；合并腹部損傷和/或已存在胃腸動力障礙；孕產婦；住院期間病例資料記錄不全者。本研究獲醫院倫理委員會批準[醫研倫審（2019）第04 號]。

1.2 研究方法

1.2.1 喂養不耐受判斷標準 本研究喂養不耐受的判定標準參考2012 歐洲危重病學會腹部問題協作組[8]關于喂養不耐受的定義并結合臨床實際情況：腸內營養過程中發生腹瀉、腹脹、便秘、胃潴留等胃腸道不良反應；臨床原因致腸內營養暫停或減少，使病人72 h 內無法達到25～30 kcal/(kg·d)目標熱量的80%。其中腹瀉指1 d 有多于3 次或更多的松散、水樣便，同時便量在200～250 g/d 或1 次松散、水樣便明顯超過250 g；便秘指連續3 d 未排便；胃潴留指6 h 內累計胃殘余量大于250 mL。

1.2.2 資料收集方法 通過電子病歷系統查詢醫囑信息獲取相關臨床措施及用藥情況；通過重癥監護系統收集病人胃腸癥狀，并使用自行設計病例報告表由兩名研究者對相關信息進行收集、錄入。

1.2.3 資料收集內容 資料收集內容包括病人一般資料，自腸內營養日起連續5 d 臨床主要醫療、護理措施及胃腸癥狀，以喂養不耐受發生為觀察終點。①醫囑提取內容包括脫水劑、抑酸劑、鎮痛藥、鎮靜藥、抗生素、促動力藥、導瀉劑、益生菌等重型顱腦損傷病人臨床常用藥物使用情況，以及是否行早期腸內營養（傷后48 h 內）、間斷胃腸減壓、聯合腸外營養，序貫性給予整蛋白、機械通氣、保留灌腸等腸內營養相關醫療、護理措施。②胃腸癥狀包括每日胃殘余量，排便次數與量，是否腹脹、嘔吐。

1.2.4 統計學方法 采用EpiData 3.1 軟件進行數據錄入，SPSS 23.0 進行統計學分析。正態分布計量資料用均數±標準差（）表示；非正態分布計量資料用中位數和四分位數間距表示；計數資料用例數、百分比表示，組間比較行χ2檢驗；對單因素分析中P<0.1的指標行二分類Logistic 回歸分析，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 6 年間ICU 共收治324 例重型顱腦損傷病人，剔除入ICU 前已進食78 例，ICU 停留時間<5 d 和（或）非喂養不耐受原因致腸內營養時間<3 d 71例；合并腹部損傷和（或）已存在胃腸動力障礙25 例；年齡<18歲7例，孕婦2例，記錄不全4例，最終納 入137 例鼻飼腸內營養病人。其中男101 例，女36 例；年齡48.0(32.0,60.0)歲；GCS 評 分3～5 分39 例，占28.47%；致傷原因主要包括車禍、高處墜落、摔傷以及其他。

2.2 重型顱腦損傷病人腸內營養喂養不耐受發生情況 本研究結果顯示，82 例發生喂養不耐受。包括便秘29 例（35.4%）、腹瀉20 例(24.4%)、胃潴留14 例(17.1%)、腹脹6 例(7.3%)、嘔吐3 例（3.7%）、便秘合并胃潴留4 例(4.9%)、嘔吐合并便秘2 例(2.4%)、腹脹合并腹瀉1例(1.2%)、腹脹合并胃潴留1例(1.2%)、腹瀉合并便秘1 例(1.2%)、嘔吐合并腹瀉及胃潴留1 例(1.2%)，其中4 例病人72 h 未達目標熱量的80%；喂養不耐受發生在腸內營養后的（2.80±1.45）d 內。

2.3 一般資料及臨床醫療護理措施的單因素分析①一般資料。結果顯示，GCS 評分對病人喂養不耐受的發生有統計學意義（P<0.05）。②醫療護理措施。使用脫水劑、保留灌腸、抑酸劑、鎮痛劑、促動力藥組內比較差異有統計學意義（P<0.05）；鎮靜劑、間斷胃腸減壓、機械通氣、使用抗生素≥3 d、聯合腸外營養、早期腸內營養、血管活性藥、口服導瀉劑、序貫性腸內營養、益生菌組內比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 一般資料及臨床常用醫療護理措施的單因素分析結果

2.4 臨床醫療護理措施的Logistic 回歸分析 將單因素分析中P<0.1的醫療護理措施相關指標納入Logistic回歸模型。雖然年齡、性別的單因素分析結果沒有統計學意義，但作為影響臨床措施實施效果的主要因素，與顱腦損傷程度共同作為混雜因素代入模型并對各自變量賦值（見表2），結果顯示，使用促動力藥是保護因素，顱腦損傷程度、抑酸劑、鎮痛劑是危險因素。見表3。

表2 自變量賦值

表3 臨床常用措施的Logistic 回歸分析結果

3 討論

3.1 重型顱腦損傷病人腸內營養喂養不耐受發生率較高 重型顱腦損傷病人因中樞神經系統損害及炎癥反應，胃腸功能障礙較其他創傷病人出現更早、嚴重程度更高[9]。2007 年，關于腸內營養的一項回顧性研究顯示，重型顱腦損傷病人喂養不耐受的發生率高達80%[10]。本研究中該類病人喂養不耐受的發生率為59.9%。分析原因可能為：近年來，臨床醫療、護理技術水平的不斷提升，對胃腸功能的保護措施更加全面，腸內營養支持技術更加合理規范，促進了重型顱腦損傷病人胃腸功能的恢復，有效降低了喂養不耐受的發生率。但是，重型顱腦損傷病人的喂養不耐受發生率仍處于較高水平，降低喂養不耐受的發生率仍是亟須解決的問題。對本組病例喂養不耐受的臨床癥狀進行分析，發生率最高的為便秘，其次為腹瀉、胃潴留等。顱腦損傷相關胃腸功能障礙多表現為胃腸動力下降、腸屏障及吸收功能減弱[11]。顱腦損傷后下丘腦-垂體-腎上腺軸與腦-腸軸活動紊亂、腦腸肽分泌異常[12]；腸上皮細胞凋亡致使屏障功能受損，腸道炎癥反應加重[13]；顱內壓升高、應激性血糖升高[14]；加之鎮痛劑等藥物的應用，以上因素均可抑制胃腸運動，導致排便功能障礙和胃潴留。此外，重型顱腦損傷病人常使用脫水劑降低顱內壓，易造成腸道水分流失，增加便秘風險[15]。但在本研究多因素分析中，未顯示脫水劑是喂養不耐受的危險因素，這可能與脫水劑使用時間主要集中于傷后1 周內腦水腫高峰期，對損傷后期腸內營養耐受性影響較小有關。重型顱腦損傷后發生腹瀉與以下原因有關：顱腦損傷后腸道應激性缺血缺氧可致腸絨毛高度、表面積減少致使腸道吸收功能減弱[16]，易發生吸收障礙性腹瀉。腸內營養實施過程中導致腹瀉的因素亦較多，如使用抗生素可引起腸道菌群失調性腹瀉[17]。抗生素相關腹瀉不但受應用時長的影響，老年、女性、重復用藥也可增加其發生風險[18]。本研究病人主要以中青年男性為主，可能是本研究未發現應用抗生素≥3 d 是重型顱腦損傷發生喂養不耐受危險因素的原因。

3.2 臨床常用措施對腸內營養耐受性的影響

3.2.1 促動力藥 促動力藥是通過增加胃腸推進性運動來改善胃輕癱和腸動力不足，同時還可縮短細菌滯留時間，減少細菌和內毒素易位的機會[19]。多項研究[20‐22]及指南[23]均對促動力藥治療重癥病人腸內營養喂養不耐受的效果予以肯定，但對預防性應用促動力藥的觀點目前并不一致。Diamond 等[24]對近年相關文獻進行綜述，評價促動力藥對重癥腸內營養病人的作用及效果，并提出重癥病人應盡早、預防性應用促動力藥以提高腸內營養耐受性。2015 年加拿大臨床實踐指南[25]也推薦在腸內營養起始時期可以考慮應用促動力藥以更好地促進腸內營養耐受性。而Lewis 等[26]一項評價促動力藥在重癥病人腸內營養期間應用的有效性Meta 分析顯示，預防性用促動力藥并沒有顯著減少重癥病人喂養不耐受的發生，但該研究未對不同類型的重癥病人做亞組分析。本研究顯示，預防性應用促動力藥是保護因素，進一步證明了預防性應用促動力藥可有效提高重型顱腦損傷病人腸內營養耐受性，減少喂養不耐受的發生。但由于回顧性資料的局限性以及樣本量相對較少，下一步尚需要進行大樣本前瞻性臨床試驗以明確預防性用促動力藥對重型顱腦損傷病人腸內營養耐受性的影響。

3.2.2 鎮靜劑和鎮痛劑 鎮靜劑和鎮痛劑是重型顱腦損傷病人常用治療措施，不但可以減輕病人疼痛、防止躁動的發生，還可以提高局部腦血流量和代謝需求的耦合，降低腦血容量及顱內壓水平[27‐28]。本研究結果顯示，鎮痛劑是喂養不耐受發生的獨立危險因素。臨床鎮痛劑包括以嗎啡為代表的阿片類鎮痛劑以及非甾體類消炎藥等非阿片類鎮痛劑。阿片類鎮痛劑是強效的中樞鎮痛劑之一，通過刺激中樞神經系統μ 阿片受體起到鎮痛作用，分布在腸道神經系統的μ 受體同樣會受到刺激，從而引發幽門、膽管括約肌張力增加；腸、膽管、胰腺分泌物減少，腸道對水吸收增加，最終致使胃腸動力減弱，臨床常表現為便秘、腹脹等[29]。現有證據表明非阿片類鎮痛劑可以減少阿片類藥物的用量和不良反應[30]。但其中非甾體類消炎藥因自身呈酸性亦可直接對胃黏膜造成損害，還能通過抑制環氧化酶（COX）活性,阻斷PGs 合成，破壞胃黏膜血液循環[31]，繼而影響胃排空[32]。因此，當病人應用鎮痛劑時應對使用效果進行及時評估，以減少鎮痛劑的使用頻次及劑量，合理應用阿片類及非阿片類鎮痛劑，減少其對重型顱腦損傷病人胃腸功能的損害。既往研究表明，臨床鎮靜基本藥物丙泊酚以劑量依賴方式抑制胃腸動力，即小劑量對胃腸動力抑制較弱[33]，而本研究中未對鎮靜劑的使用劑量進行記錄、分析，可能是導致鎮靜劑的使用差異無統計學意義的原因。

3.2.3 抑酸劑 本研究結果顯示，使用抑酸劑是重型顱腦損傷病人發生喂養不耐受的獨立危險因素。應激性潰瘍是重型顱腦損傷病人常見并發癥之一，臨床上通常應用抑酸劑預防應激性潰瘍的發生。近期相關綜述表明，抑酸劑的應用可導致細菌過度增殖、胃排空延遲、胃內pH 增高、黏液黏度降低以及改變腸道菌群結構等不良反應，還可增加病人發生肺炎及胃腸道感染等概率[34]。一項納入50 項臨床研究的Meta 分析顯示，應用抑酸劑可以顯著增加住院病人發生艱難梭菌感染風險，繼而引起腹瀉[35]。臨床研究表明，開展早期腸內營養，可有效降低重型顱腦損傷病人發生應激性潰瘍風險，減少抑酸劑的應用[36]。因此，對重型顱腦損傷病人于血流動力學穩定后開展早期腸內營養，對減少喂養不耐受的發生具有重要意義。

3.2.4 其他措施 在既往研究中發現，一些臨床措施可影響病人的胃腸功能，但在本研究結果中未能進入回歸方程，可能與部分措施對胃腸功能影響受多種因素作用有關。例如機械通氣病人可由于腹內壓增高導致胃腸道血流灌注異常[37]，呼吸機性相關肺炎（ventila‐tor‐associated pneumonia,VAP）若發生菌血癥[38]，可增加腹瀉風險。但通氣模式[39]及時長[40]會影響腹內壓、VAP 的程度。另外依據隆德概念，本組病人早期應用輕微過度通氣，可避免腦血管過度收縮，降低腦血容量[41]，減少對胃腸動力的抑制，可能是本研究中機械通氣未增加重型顱腦損傷病人發生喂養不耐受的原因。對于便秘病人，保留灌腸常作為輔助措施用以促進病人排便。本研究單因素分析中保留灌腸對減少喂養不耐受的發生有統計學意義（P<0.05），但在回歸模型中沒有得到陽性結果。分析原因：一方面可能與肛管的插入深度、體位有關[42]，重型顱腦損傷病人常用鎮靜、機械通氣等措施可影響其體位的有效擺放及肛管置入深度，繼而影響灌腸后的排便效果；另一方面，重型顱腦損傷病人可能傷及排便中樞，造成排便反射遲鈍，也會影響灌腸后的排便率[43]。此外，在既往研究中發現益生菌具有改善重型顱腦損傷病人胃腸動力[44]，降低腸黏膜通透性，提高機體免疫功能[45]，促進小腸絨毛增生，加快腸黏膜恢復[46]，縮短達到目標喂養天數[47]的作用。但是本研究未發現其對喂養不耐受具有改善作用，這有可能與益生菌的療效易受到喂養方式、劑量、菌種類別、活性程度、起效時間等影響有關。綜上所述，臨床一些保護或抑制胃腸功能的措施在實際應用中易受劑量、應用時長、操作技巧等諸多因素的影響，醫護人員在實施過程中需要探討和關注細節，并通過優化實施方案，以確保對胃腸功能的改善作用。

4 小結

重型顱腦損傷病人病情危重、治療措施復雜，在腸內營養過程中極易發生喂養不耐受。本研究從該類病人臨床常用措施的角度分析了不同措施對重型顱腦損傷病人腸內營養耐受性的影響，結果顯示，在治療過程中使用抑酸劑及鎮痛劑是腸內營養耐受性的危險因素，預防性應用促動力藥是保護性因素，這一發現可為進一步提升重型顱腦損傷病人腸內營養耐受性防治效果提供啟示和參考。