基于文獻數據挖掘內服中藥復方治療化療所致口腔黏膜炎的用藥規律

張健烽 程 淼 孫歡歡 張耀耀 劉云霞

化療所致口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是指癌癥患者接受化療藥物治療過程中引起的口腔黏膜毒性反應?；颊叱１憩F為口腔黏膜充血發紅，疼痛，甚至出現口腔黏膜廣泛糜爛，疼痛劇烈，從而影響說話和進食，嚴重者可誘發敗血癥等全身并發癥。OM是化療最常見的不良反應之一，在接受常規劑量化療的腫瘤患者中發生率為20%～40%，而對于接受高劑量化療藥物的癌癥患者其發生率高達80%[1]。OM發生增加了腫瘤患者額外的痛苦，影響生存質量?，F代醫學多以含有細胞因子、生長因子或抗生素為主要成分的含漱液來緩解癥狀，但療效一般，高昂的治療成本及藥物的副作用也在一定程度上限制了其臨床應用[2]。本研究利用數據挖掘技術，統計分析臨床治療化療性OM 內服中藥復方組方規律，發掘用藥特點，以期為臨床用藥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源 計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang data）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）4 個數據庫。由于目前國內諸多文獻對腫瘤患者接受化療藥物所致的口腔黏膜副作用的描述是“口腔黏膜炎”或“口腔潰瘍”，尚無明確的界定，故在檢索時：#1 以口腔黏膜炎、口腔潰瘍、口腔炎等進行主題詞、自由詞檢索，#2 以化療進行主題詞、自由詞檢索，#3以中藥、中醫藥、中草藥等進行主題詞、自由詞檢索，#4 以內服、口服、內治法等進行主題詞、自由詞檢索，檢索策略：#1 AND #2 AND #3 AND #4，并根據預檢索結果及各個數據庫具體檢索規則進行相應的調整，檢索時間為2000 年1 月—2019 年2 月。

1.2 納入、排除標準 納入標準：中藥復方內服治療化療性OM 的相關文獻：（1）文獻明確診斷為化療性OM 或化療性口腔潰瘍；（2）文獻類型包含臨床療效觀察、醫案、治療體會及心得、名老中醫經驗總結；（3）中藥處方記載詳實，包含所有的藥物名稱及具體劑量；（4）文獻涉及的處方為純中藥復方制劑，且使用方法為內服。排除標準：（1）使用針灸、穴位貼敷、中藥穴位注射等中醫治療手段；（2）理論探討、綜述、動物實驗等類型的文獻；（3）中藥方劑藥物記錄不完整者或使用單味藥的文獻報道；（4）少數民族醫藥治療的文獻如維吾爾族醫藥、藏族醫藥等；（5）重復發表的文獻僅取所有臨床資料記錄最完整的1 篇。

1.3 數據規范化處理 中藥名、中藥屬性劃分以全國中醫藥行業高等教育“十二五”規劃教材·全國高等中醫藥院校規劃教材（第九版）《中藥學》[3]為準，如：銀花規范為金銀花、云苓規范為茯苓、薏仁規范為薏苡仁等。雙人雙機將所收集到的處方獨立錄入到Excel 2010，并行交叉核對，以確保數據錄入的準確性，建立內服中藥復方治療化療性OM 的數據庫。

1.4 數據挖掘與分析 應用Excel 2010 對藥物使用的頻次、四氣、五味、歸經等信息進行頻數統計。使用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 模塊對藥物進行關聯規則分析，關聯規則的質量受到規則的支持度和置信度的影響。如關聯規則“黃芩—甘草”中支持度指黃芩和甘草在所有內服方劑中同時出現的概率，置信度指出現黃芩的同時出現甘草的概率。設置最低條件支持度為20，最小規則置信度為70%，最大前項數為2 等條件挖掘常用內服處方中潛在的藥物組合；使用SPSS 24.0 對內服處方中統計頻數較高的藥物進行聚類分析，本研究采用系統聚類，聚類方法選擇組間聯接，測量區間選擇皮爾遜相關性，輸出樹形圖格式，結合臨床進行用藥分類，并對其進行分析和總結。

2 結果

按照預先制定的檢索策略，分別檢索CNKI、Wanfang、VIP、CBM 共4 個數據庫，初步獲得244 篇文獻，后經剔重、納入標準、排除標準篩選后，共納入符合要求的文獻40 篇，涉及53 張內服處方。

2.1 藥物頻次統計 所收集53 張內服方中，涉及藥物123 味，使用頻次533 次，將藥物使用頻次由高到低進行排列，使用頻次≥8 的藥物有26 味（見表1），其中生甘草、生地黃、黃連使用的頻次最高，均為25次，使用頻率（頻次/總處方數）為47.17%。

表1 內服中藥復方治療化療所致口腔黏膜炎高頻藥物（頻次≥8）

2.2 藥物的藥性、藥味及歸經分析 53 張內服處方藥物藥性涉及大寒、寒、微寒、涼、平、微溫、溫、熱、大熱9 類，統計結果表明寒性藥物使用頻次最高為157，頻率（該藥性頻次/所有藥性頻次之和）為28.65%，其余藥物藥性的頻次及頻率（見表2）；藥物的藥味涉及酸、苦、微苦、甘、微甘、辛、咸、澀、淡9類，以甘、苦、辛味藥物居多，具體藥味的頻次及頻率（見表3）；藥物歸經歸屬12 經，以肺、心、脾經最多（見表4）。

2.3 高頻藥物關聯規則分析 對處方中使用頻次前26 位的藥物進行關聯規則分析，共得出關聯規則4條，按置信度高低進行降序排列，位于前三位的是玄參→生地黃（90.91%）、黃芩→黃連（76.92%）、茯苓→山藥（72.73%），見表5。

2.4 高頻藥物系統聚類分析 將處方中用藥頻次≥8 的26 味藥物采用聚類分析，結果（見圖1）。結合圖形及臨床進行用藥分類，共提取到4 組核心藥物組：（1）生甘草、黃連、黃芩、干姜、黨參、半夏；（2）黃芪、白術、太子參、升麻、當歸、山藥、茯苓、炙甘草、大棗；（3）知母、黃柏、熟地黃、牡丹皮、石斛；（4）玄參、麥冬、生地黃、梔子、淡竹葉、金銀花。

表2 內服中藥復方治療化療所致口腔黏膜炎藥物藥性

表3 內服中藥復方治療化療所致口腔黏膜炎藥物藥味

表4 內服中藥復方治療化療所致口腔黏膜炎藥物歸經

表5 內服處方高頻藥物關聯規則分析（支持度≥20%，置信度≥70%）

3 討論

中國古籍中并無“化療性OM”的病名，根據其臨床癥狀常歸屬于“口瘡”“口糜”“口疳”的范疇?！妒備洝た邶X門》曰：“口瘡者，由心脾有熱，氣沖上焦，熏發口舌，故作瘡也。又有胃氣弱、谷氣少、虛陽上發而為口瘡者，不可執一而論，當求所受之本也。”指出了口瘡不但與心脾熱盛有關，還與虛陽上浮、脾胃虛弱有關。雖然化療所致OM 病名歸屬于口瘡，但由于其發生于化療藥物使用之后，疾病的演變過程因而有別于普通口瘡?，F代中醫關于具體治則也有較多爭論，或主張側重于清熱解毒、滋陰降火；或強調益氣健脾、活血化瘀。但無論采用何種治法，只要辨證準確，用藥合理，均可取得不俗療效[4]。

圖1 治療化療所致OM 內服處方高頻藥物聚類樹狀圖

本研究共納入符合納入標準的文獻40 篇，包含有效處方53 張，涉及藥物123 種。藥物使用頻次統計結果顯示，使用頻次前26 位藥物大致可分為清熱滋陰、涼血解毒藥物如生甘草、生地黃、玄參、麥冬、熟地黃、石斛、牡丹皮、知母等；補氣健脾藥物如白術、黃芪、太子參、山藥、茯苓、黨參、炙甘草等；清熱瀉火燥濕藥物如黃連、黃芩、梔子、黃柏、淡竹葉等。上述高頻藥物的使用均體現了現代中醫重視“清熱解毒、滋陰降火、益氣健脾”等為原則的治療大法。

四氣分析結果顯示，中藥內服方治療化療性OM，用藥以寒性藥物居多，其次是平性及微寒性。《素問·氣交變大論》曰：“歲金不行，炎火乃行……民病口瘡?！薄端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩疲骸吧訇栔畯?，大熱將至，火氣內發，上為口糜?！鄙鲜鼍赋隹诏徱詿嶙C居多，本著“熱者寒之”的原則，治療以寒涼藥物為主。五味分析結果顯示，甘味藥物居首位，其次是苦味藥物和辛味藥物。周霞等[5]指出腫瘤患者藥毒伐傷，耗氣傷陰，化療所致的口瘡多為陰虛火旺。結合四氣的用藥特點，內服方劑以“甘寒”為主，甘能補能和能緩，甘寒護陰，清熱生津；苦能燥能泄能堅，主要取其清熱泄火的功效來緩解該病的熱性癥狀；辛能散能行，辛甘合用，相反相成，甘緩守中化生津液使辛發散有源，甘之緩和，防辛發散太過。藥物歸經方面主要歸肺、心、脾、胃經。肺主行水，為水之上源，體內津液的輸布主要依靠肺的宣發和肅降。平素口腔黏膜有賴于津液的潤澤發揮正常生理功能，當病損及肺，肺臟功能失調，水津失布，則易引發口腔黏膜疾病。《靈樞·脈度篇》曰：“心氣通于舌，脾氣通于口，口舌為心脾之外候。”《靈樞·經脈篇》有云：“胃足陽明之脈……入上齒中，還出挾口，還唇……”由此可見，口腔黏膜炎的發病與肺、心、脾、胃關系密切。

關聯規則分析中可以看出內服中藥復方治療化療性OM 用藥主要以生地黃、玄參、黃芩、黃連為核心的涼血解毒、清熱燥濕藥以及白術、山藥、茯苓為核心的補氣健脾藥?！兜は姆ā诽岬剑骸翱谏嗌?，皆上焦熱壅所致?！睂τ谟膳K腑熱盛所引起的實火口瘡，治療上當以清熱瀉火、涼血解毒；《續名醫類案》中云：“脾胃虛衰之火，被逼上炎，則為口瘡?！敝委熡善⑽柑摶鹚鸬目诏彯斠匝a氣健脾為主。關聯規則分析中所提取的清熱類與補氣類兩組核心代表藥物也反映出現代醫家多認為熱毒壅盛、脾胃虛弱為化療后OM 的常見證型。

系統聚類結果表明，（1）生甘草、黃連、黃芩、干姜、黨參、半夏，此6 味藥即甘草瀉心湯加減而成。甘草瀉心湯首見于《金匱要略》中狐惑病的治療，狐惑病即以人口腔及生殖黏膜損害為主癥的疾病，近代醫家常將此方用于頑固性口腔潰瘍的治療[6]?；熕幬飺p傷中陽，脾胃虛則不能協調上下，清氣不升，濁陰不降，氣機阻滯，上火之口瘡，中焦之痞滿，下寒之泄瀉。甘草瀉心湯主平調寒熱，調和脾胃，以達消痞止瀉療瘡的目的。故此類常用于化療后OM 寒熱錯雜證。（2）黃芪、白術、太子參、升麻、當歸、山藥、茯苓、炙甘草、大棗，此9 味藥即補中益氣湯加減而成。補中益氣湯首見于李東垣《內外傷辨惑論》，東垣云：“脾胃氣虛，則下流于腎，陰火得以乘其土位。”陰火內盛，發為口瘡。化療期間，病程綿延，正氣越傷，虛火越浮，口瘡越重。當以甘溫之劑，補其中，升其陽，消陰火，療口瘍。故此類常用于化療后OM 脾胃氣虛證。（3）知母、黃柏、熟地黃、牡丹皮、石斛，此類主要為知柏地黃丸的主要組成藥物。知柏地黃丸出自《醫宗金鑒》，是滋陰降火代表方之一。若患者素體陰虛，化療藥物耗氣傷陰，陰液虧耗，不能上濟于心，陰火循經上炎導致口舌生瘡。壯水之主，滋陰補腎，水火共濟，以制陽光。故此類常用于化療后OM 陰虛火旺證。（4）玄參、麥冬、生地黃、梔子、淡竹葉、金銀花，此6 味為增液湯化裁而成。增液湯源自《溫病條辨》，原方雖用于熱盛腸燥之不大便，但近年來，其適用范圍早已超越古方證治。據研究，增液湯在現代臨床應用所涉及到的疾病中，口腔潰瘍的報道居前列[7]。方中玄參，苦咸寒涼，清熱涼血，滋陰生津，生地甘苦而寒，與玄參相伍，增強玄參清熱養陰功效，麥冬甘寒，滋肺胃之陰以潤燥。佐以梔子善泄三焦火熱，淡竹葉、金銀花瀉火解毒。全方共奏清熱瀉火解毒，涼血滋陰潤燥之功。故此類常用于化療后OM 熱毒壅盛證。

綜上所述，化療所致OM 以熱盛、陰虧、氣虛為主要病機，涉及的證型多屬熱毒壅盛、陰虛火旺、脾胃氣虛、寒熱錯雜。用藥以寒性為主，輔之以平，多入肺、心、脾、胃經。治療上多以增液湯、知柏地黃丸、補中益氣湯、甘草瀉心湯為基礎方加減化裁。本研究受納入處方數量較少的限制，尚存一定的局限性。