乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術后放療治療價值薈萃分析

馬飛霞 蔣 帥 胡袁媛 顧錫冬 謝小紅

乳腺葉狀腫瘤在女性疾病中發病率較低，占所有乳腺腫瘤性疾病的0.3%～0.5%，好發年齡較纖維腺瘤大，多見于45～49 歲[1]。世界衛生組織根據組織病理學特點將其分為良性、惡性和交界性三個亞型，其中良性葉狀腫瘤占35%～64%，惡性占10%～30%[2]。目前乳腺葉狀腫瘤最主要的治療方式就是手術，根據患者情況可選擇保乳或單乳切除，有文獻報道交界性及惡性葉狀腫瘤術后局部復發率高達10%～65%，遠處轉移率亦波動在5%～40%之間[3]，預后一般，故不少學者開始研究是否可以術后常規行放療以進一步降低葉狀腫瘤局部復發及遠處轉移率，但結論卻并不一致。本研究將搜索相關文獻，就乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術后放療的治療價值做一薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略及文獻篩選 搜索Pubmed、Web of Science、中國知網等數據庫，檢索詞為：radiation or radiotherapy or radiotreatment or ray treatment、breast or mammary or mammory、phyllodes tumor or phylloides tumor or phylloides tumour or phyllodes tumour or cystosarcoma phylloide or cystosarcoma phyllode。搜索時間截止到2018 年12 月30 日。且相關研究的參考文獻也經過人工檢索及審閱判斷是否符合納入標準。文獻納入標準：（1）納入研究的病例須為女性患者；（2）須為乳腺交界性或惡性葉狀腫瘤術后，且同時有放療和無放療的病例；（3）須研究術后放療和交界性或惡性葉狀腫瘤預后的關系。排除標準：（1）綜述、個案報道、信件或會議摘要；（2）既往為乳腺癌患者；（3）首次就診時已有遠處轉移；（4）缺乏重要數據如相對危險度（crelative risk，PR）、95%置信區間（confidence interval，CI）或經已知資料無法獲得所需數據；（5）非中文或英文文獻。當不同文獻的數據來源于同一人群時，選擇近期發表的數據最完整的版本納入本次研究。

1.2 方 法

1.2.1 文獻質量評價 根據Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表對所有納入的文獻進行質量評價，NOS量表滿分為9 分，7～9 分為高質量文獻，4～6 分為中等質量，1～3 分為低質量[4]。

1.2.2 數據采集 兩位研究者根據上述納入排除標準獨立進行文獻評價，采集以下數據：（1）作者信息：第一作者姓名、國籍、文章發表年份；（2）患者基本特點：病例數、患者年齡、腫瘤大小、隨訪時間、放療劑量、手術方式等；（3）放療的臨床效果：放療例數、局部復發情況、5 年無病生存期及總生存期情況等。對于有爭議的文獻由兩人討論或經第三人研究后決定是否納入相關數據。

1.3 統計學方法 應用Revman 5.2 版統計軟件進行薈萃分析。所有預后指標由RR 和95%CI 作為效應值來評價。異質性檢驗采用χ2檢驗，若各研究間具有統計學同質性（P＞0.10 且I2＜50%）則采用固定效應模型進行分析，否則采用隨機效應模型。采用漏斗圖檢測是否存在潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果及文獻基本特征 通過檢索Pubmed、Web of Science、中國知網等數據庫，根據納入排除標準，最終保留9 篇文獻，共5880 例惡性或交界性葉狀腫瘤患者納入本次研究，其中術后接受放療人數為850 例，未接受放療人數為5030 例[5-13]。根據NOS 量表評價納入研究的文獻質量，其中7 篇為高質量[5，7-12]，2 篇為中等質量[6，13]。納入研究的文獻基本特征見表1。

2.2 對局部復發率的影響 6 篇文獻[5，7，10-13]研究了乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術后放療對局部復發情況的影響。通過χ2檢驗，認為上述研究間無異質性（P=0.42，I2=0%），故采用固定效應模型，得到的RR值為0.44（95%CI=[0.27-0.74]），差異有統計學意義（P=0.002），表明放療可降低乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術后局部復發風險（見圖1）。對納入的研究進行偏倚檢測，得到基本對稱的漏斗圖，故不存在明顯的發表偏倚（見圖2）。其中Gnerlich、Choi、Belkacemi等[5，7，11]研究還提供了保乳手術和單乳切除術后再行放療的療效對比，故對其進行亞組分析。結果顯示，保乳手術后接受輔助放療可顯著降低局部復發率（RR=0.29，95%CI=[0.12-0.72]，P=0.007），而單乳切除患者術后再行輔助放療則無明顯優勢（RR=0.50，95%CI=[0.20-1.26]，P=0.14）（見圖3）。

2.3 對無病生存期的影響 4 項研究[5-6，9，11]涉及乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術后放療對患者5 年無病生存期的影響。χ2檢驗后認為上述研究間無異質性（P=0.62，I2=0%），故采用固定效應模型，得到的RR 值為0.75（95%CI=[0.56-0.99]），存在一定的統計學差異（P=0.05），表明放療可提高乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術后總體的5 年無病生存期（見圖4）。其中Belkacemi[11]、Gnerlich[5]等研究提供了不同術式后再行放療的療效對比，對其進行亞組分析后結果顯示，無論保乳手術還是單乳切除術后患者接受輔助放療對5 年無病生存期均無明顯影響（RR=0.52，95%CI=[0.26-1.04]，P=0.06；RR=1.22，95%CI=[0.75-1.98]，P=0.42）（見圖5）。

2.4 對總生存期的影響 5 篇文獻[5-6，9，11，13]報道了乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術后放療對患者5 年總生存期的影響。χ2檢驗結果提示上述研究間無異質性（P=0.35，I2=9%），故采用固定效應模型，得到的RR值為1.28（95%CI=[0.99-1.66]），表明放療對乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術后總體的5 年總生存期無明顯影響（見圖6）。其中Belkacemi[11]、Gnerlich[5]、Kim[8]等研究還提供了保乳和單乳切除術后再行放療的療效對比，對其進行亞組分析后提示無論何種手術方式，放療對5 年總生存期均無明顯影響（RR=1.63，95%CI=[1.00-2.67]，P=0.05；RR=1.12，95%CI=[0.85-1.48]，P=0.42）（見圖7）。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 術后放療對局部復發率影響的森林圖

圖2 術后放療對局部復發率影響的漏斗圖

圖3 術后放療對局部復發率影響的亞組分析

圖4 術后放療對無病生存期影響的森林圖

圖5 術后放療對無病生存期影響的亞組分析

圖6 術后放療對總生存期影響的森林圖

圖7 術后放療對總生存期影響的亞組分析

3 討論

目前交界性及惡性葉狀腫瘤的治療方式仍以手術治療為主，其中保乳手術患者要求陰性切緣≥1cm，然而局部擴大切除或全乳切除僅能部分改善其局部控制率，仍有較高比例的患者面臨著復發及轉移風險[14-15]。因此術后輔助放療的加入是否能進一步改善惡性及交界性葉狀腫瘤的預后成了目前需要重點研究的一個方向。近年來，術后放療的應用呈逐年上升趨勢，保乳術后的患者其放療使用率增加的尤為明顯[5]，但放療對交界性及惡性葉狀腫瘤預后的影響其結論尚有爭議。

本研究搜索并分析了截至2018 年12 月30 日所有符合我們要求的文獻，共納入9 項研究，5880 例乳腺惡性或交界性葉狀腫瘤，薈萃分析結果顯示，術后放療可顯著減低乳腺惡性及交界性葉狀腫瘤術后5 年局部復發率（RR=0.44，95%CI=[0.27-0.74]，P=0.002），尤其對于保乳手術患者，術后放療的價值顯而易見（RR=0.29，95%CI=[0.12-0.72]，P=0.007），但是在單乳切除的患者中，輔助放療卻無明顯的優勢（RR=0.50，95%CI=[0.20-1.26]，P=0.14）。這一結果與Zeng 等[3]在2015 年的薈萃分析結果相一致，且本研究結果在經過漏斗圖檢測后提示無明顯發表偏倚，其結果可靠程度較高。Ganesh 等[16]研究還進一步延長了隨訪時間，證實術后放療可以降低患者術后10年的局部復發率（9.9% vs 9.1%），Belkacemi 等[11]也得出了與之相同的結論（RR=0.47，95%CI=[0.25-0.89]，P=0.02）。大多數研究認為術后輔助放療能進一步提高局部控制率，尤其是對于復發風險較高的患者，如腫瘤惡性程度較高、術前腫塊較大、術后陰性切緣較窄的患者，且放療開始時間需控制在術后1個月內[17-19]。

而在放療對患者無病生存期的影響方面，本研究結果也印證了術后放療對5 年無病生存期有一定的改善作用（RR=0.75，95%CI=[0.56-0.99]，P=0.05），這與大多數人的研究結果不一致，且納入本次研究的所有文獻均未單獨報道放療對5 年無病生存期的有利影響[5-6，9，11]。筆者同時根據不同手術方式對研究做了亞組分析，2 項研究因缺乏可比較的亞組信息而被排除[6，9]，結果提示保乳或全乳切除組的患者均沒有因輔助放療而獲益（保乳組RR=0.52，95%CI=[0.26-1.04]，P=0.06；單乳切除組RR=1.22，95%CI=[0.75-1.98]，P=0.42）。Park 等[20]研究了放療對患者術后7 年DFS 的影響，同樣也沒有得到陽性結果（RR=0.76，95%CI=[0.20-2.86]）。鑒于此，筆者認為術后輔助放療對乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤的無病生存期可能有一定的積極影響，但由于本次研究納入的樣本量太少，證據級別不高，仍需以后的研究進一步驗證該項結果。

與大多數研究結果相一致的是，本研究也證實了術后放療對患者5 年總生存期并無顯著影響（RR=1.28，95%CI=[0.99-1.66]），亞組分析同樣未得到陽性結果（保乳組RR=1.63，95%CI=[1.00～2.67]；全乳切除組RR=1.12，95%CI=[0.85～1.48]）。Park 等[20]和Belkacemi 等[11]對術后7 年及10 年總生存期做了研究，同樣證明無論是否行放療，交界性及惡性葉狀腫瘤術后患者的遠期總生存期并無明顯差異（前者RR=1.67，95%CI=[0.24-11.76]；后者RR=1.83，95%CI=[0.62-5.37]）。分析其原因，可能與接受放療的患者多為局部復發或遠處轉移風險較高的患者，實驗組和對照組的基線可比性較低所致，因而大多數研究會低估放療所產生的效益。

綜上所述，術后輔助放療可顯著降低乳腺惡性及交界性葉狀腫瘤局部復發率，保乳患者獲益更為明顯，同時放療可一定程度上提高患者5 年無病生存期，但對總生存期并無顯著影響。但本研究尚存在以下局限性：（1）納入本次研究的文獻較少，且均為回顧性研究，缺乏高質量的隨機對照研究；（2）放療組有相對更高的復發及轉移風險，其與對照組的基線可比性較差，易使放療效果被低估；（3）由于語言限制，尚有其他非中文或英文文獻未被納入研究。我們期待日后能有更多高質量、多中心的隨機對照研究來進一步驗證術后放療的價值。