定量多參數(shù)MRI對(duì)直腸癌患者熱化療結(jié)果的評(píng)估價(jià)值

趙鵬 肖楊 遲寶權(quán) 楊芳 楊騰

(衡水市人民醫(yī)院，河北 衡水 053000)

隨著新輔助放化療、熱化療等治療方式在直腸癌治療中的普及和應(yīng)用，腫瘤對(duì)治療反應(yīng)性逐漸引起醫(yī)學(xué)界關(guān)注，治療反應(yīng)性與腫瘤惡性程度、患者預(yù)后息息相關(guān)〔1〕。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)是直腸癌放化療療效評(píng)價(jià)主要依據(jù)〔2〕，但是該方法具有滯后性，且判斷準(zhǔn)確率較低。近年來(lái)影像學(xué)評(píng)估腫瘤放化療療效正從病灶形態(tài)學(xué)向功能影像評(píng)估方向發(fā)展，擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)可觀察腫瘤組織微環(huán)境變化，與腫瘤治療反應(yīng)密切相關(guān)〔3〕，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振(DCE-MRI)可以通過顯示腫瘤組織血流動(dòng)力學(xué)變化反映血管滲透性〔4〕，在預(yù)測(cè)腫瘤治療療效方面具有一定的參考價(jià)值。本研究以DCE-MRI和DWI定量參數(shù)為指標(biāo)，評(píng)價(jià)其在預(yù)測(cè)直腸癌熱化療療效中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為T3～4期的直腸癌患者；②年齡18～75歲；③卡氏評(píng)分(KPS)≥70分；④患者血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查符合化療指征；⑤預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑥治療前后分別行常規(guī)MRI、DCE-MRI、DWI掃描，且MRI圖像質(zhì)量能滿足診斷需求；⑦熱化療后行直腸癌根治手術(shù)治療，術(shù)后病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦水腫、顱內(nèi)高壓等腦血管病變；②嚴(yán)重器質(zhì)性心肺疾??；③消化道出血、嚴(yán)重感染、其他部位惡性腫瘤；④妊娠期、經(jīng)期婦女；⑤惡病質(zhì)，多臟器衰竭者；⑥嚴(yán)重肝腎功能障礙。依據(jù)以上篩選標(biāo)準(zhǔn)，選擇2015年4月至2016年12月于衡水市人民醫(yī)院腫瘤科治療的68例直腸癌患者為研究對(duì)象，男36例，女32例，年齡41～69歲，平均(55.25±6.21)歲；腫瘤臨床病期(TNM)分期：Ⅲ期39例，Ⅳ期29例，N0期46例，N1期22 例。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，并嚴(yán)格遵循倫理學(xué)原則，保證患者診療安全和隱私，患者均知情同意本研究并簽署同意書。

1.2方法 受檢前12 h內(nèi)禁止直腸指診、腸鏡檢查，指導(dǎo)患者進(jìn)行胸式呼吸訓(xùn)練。儀器為西門子Verio 3.0T高磁場(chǎng)超導(dǎo)型MRI掃描儀，32通道相控陣線圈采集MR信號(hào)?；颊呷⊙雠P位，掃描范圍：先行MRI常規(guī)平掃，層厚5 mm，層間距1 mm,視野360 mm×360 mm，掃描序列如下：軸位T1液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)〔重復(fù)時(shí)間(TR)：550 ms，回波時(shí)間(TE)：10 ms，層間距0.98 mm，層厚6 mm，矩陣512×512，F(xiàn)OV300×300×238，采集2次〕、垂直于直腸病灶的斜軸位T2加權(quán)成像(T2WI)〔TR：5 000 ms TE：115 ms，層間距0.3 mm，層厚3 mm，矩陣512×512，視野(FOV)：180×180×66，采集3次〕、矢狀位T2-FLAIR(TR：3 000 ms，TE：100 ms，層間距0.5 mm，層厚4 mm，矩陣512×512，F(xiàn)OV：240×240×99，采集3次)、平行于直腸病灶的斜冠狀位T2WI(TR：3 000 ms，TE：100 ms，層間距0.5 mm，層厚4 mm，矩陣512×512，F(xiàn)OV：300×380×109，采集3次)及DWI掃描(TR：1 700 ms，TE：70 ms，層間距0.5 mm，層厚3 mm，矩陣256×256，F(xiàn)OV：180×180×95，采集3次)，DWI彌散梯度選取X、Y、Z三個(gè)方向，b值取0及1 000 s/mm2，儀器自帶軟件自動(dòng)生成獲得彌散平均圖像。

DCE-MRI先進(jìn)行兩個(gè)不同翻轉(zhuǎn)角度T1-mapping序列掃描，參數(shù)設(shè)置：TR/TE：5.08/1.74 ms值，層厚3.6 mm，間隔：0.72 mm，F(xiàn)OV：260 mm×260 mm，矩陣：192×138，反轉(zhuǎn)角度(Flip angle)：2°、15°，采集時(shí)間75 s、56 s。應(yīng)用采用三維容積內(nèi)插體部(3D-VIBE)序列進(jìn)行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，參數(shù)設(shè)置：TR/TE分別為5.08/1.74 ms值，層厚3.6 mm，間隔：0.72 mm，F(xiàn)OV:260 mm×260 mm，矩陣：192×138，F(xiàn)lip angle：15°，共采集35次，第2次采集結(jié)束后，用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈注入對(duì)比劑為釓噴替酸葡甲胺，劑量0.2 ml/kg，以2.0 ml/s的速度快速注射，掃每次采集時(shí)間9 s，一次屏氣完成。后行常規(guī)VIBE常規(guī)增強(qiáng)掃描：TR/TE：4.56/2.03 ms，層厚：3 mm，間隔：0.6 mm，層數(shù)：72層，F(xiàn)OV：380 mm×315 mm，激勵(lì)次數(shù)：1次，矩陣320×240。

1.3圖像處理 所有采集圖像資料傳輸至后臺(tái)工作站，由2名主治以上醫(yī)師審片，手動(dòng)選取異常增強(qiáng)軟組織區(qū)域?yàn)楦信d趣區(qū)域(ROI)，采用Siemens TISSUE 4D軟件包根據(jù)增強(qiáng)掃描前采集兩個(gè)翻轉(zhuǎn)角T1-mapping序列計(jì)算獲得基線T1值，并計(jì)算動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描后圖像T1強(qiáng)化值。在最高信號(hào)區(qū)域選擇含病灶容積ROI，每個(gè)病灶選擇2個(gè)ROI區(qū)，測(cè)量腫瘤體積，通過雙室模型獲得血管滲透性參數(shù)〔轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、細(xì)胞外血管外空間的體積分?jǐn)?shù)(Ve)和速率常數(shù)(Kep)〕，取2個(gè)區(qū)域平均值。利用functool2軟件結(jié)合常規(guī)MRI圖像，測(cè)定ROI區(qū)域腫瘤實(shí)質(zhì)部分表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值，取3 個(gè)ROI平均值。所有患者熱化療后復(fù)查MRI，記錄上述指標(biāo)，并計(jì)算Ktrans差值(熱化療前Ktrans值-熱化療后Ktrans值)、Kep差值(熱化療前Kep值-熱化療后Kep值)、Ve差值(熱化療前Ve值-熱化療后Ve值)、腫瘤體積差值(熱化療前體積-熱化療后體積)、腫瘤縮退率〔腫瘤縮退率=(熱化療前體積-熱化療后體積)/化療前體積×100.00%〕。

1.4臨床療效判斷 依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)直腸癌第七版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，熱化療前采用MRI影像學(xué)分期作為治療前腫瘤T分期，手術(shù)治療后病理T分期作為治療后腫瘤T分期，根據(jù)前后分期是否降低，將患者分為T分期降期組〔治療后T分期由治療前T分期降至T2期及以下(腫瘤直徑縮小至7 cm以下)〕和T未降期組(治療后T分期仍在T2期及以上)。

2 結(jié) 果

2.1治療前后MRI定量多參數(shù)、腫瘤體積對(duì)比 68例食管癌患者均順利完成2 w熱化療，熱化療后Ktrans、Kep、Ve值、腫瘤體積均顯著降低(P<0.05)，ADC值顯著升高(P<0.05)，見表1。

2.2不同療效組治療前后MRI定量多參數(shù)、腫瘤體積對(duì)比 本組T 降期組43例，T未降期組25例，T 降期組治療前后Ktrans差值、 Kep差值、Ve差值、ADC差值腫瘤縮退率、腫瘤體積差值均顯著大于T未降期組(P<0.05)，見表2。

表1 直腸癌患者治療前后Ktrans、 Kep、Ve、ADC的差異

表2 不同療效組Ktrans差值、Kep差值、Ve差值、ADC差值、腫瘤體積差值及腫瘤縮退率比較

2.3治療前后Ktrans、 Kep、Ve、ADC變化與腫瘤縮退率的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示Ktrans、 Kep、Ve、ADC差值與腫瘤縮退率呈正相關(guān)(均P<0.05)。見圖1。

圖1 Ktrans、 Kep、Ve、ADC差值與腫瘤縮退率散點(diǎn)圖

2.4Ktrans、 Kep、Ve、ADC對(duì)直腸癌熱化療療效的判斷價(jià)值 ROC分析治療前Ktrans、Kep、Ve、ADC值預(yù)測(cè)直腸癌熱化療療效的曲線下面積(AUC)分別為0.870(95%CI：0.779～0.961，P=0.000)、0.696(95%CI：0.572～0.821，P=0.007)、0.590(95%CI：0.452～0.729，P=0.217)、0.867(95%CI：0.774～0.959，P=0.000)，見圖2。Ktrans、Kep、Ve、ADC中Ktrans、ADC預(yù)測(cè)直腸癌熱化療療效的效能較高，見表3。

表3 Ktrans、Kep、Ve、ADC對(duì)直腸癌癌熱化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖2 Ktrans、Kep、Ve、ADC預(yù)測(cè)直腸癌癌熱化療療效的ROC曲線

3 討 論

局部進(jìn)展期直腸癌患者經(jīng)治療后獲得病理完全緩解時(shí)可獲得低復(fù)發(fā)率和高無(wú)病生存率，預(yù)后較好〔5,6〕。熱化療較單純化療具有防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移優(yōu)勢(shì)，并可逆轉(zhuǎn)耐藥，減少化療藥物應(yīng)用，減輕細(xì)胞毒性，提高患者生存質(zhì)量。但是受細(xì)胞氧合狀態(tài)、微血管分布、基因狀態(tài)等影響，腫瘤組織對(duì)放化療治療敏感性不同，個(gè)體化差異較大，即使同一病理類型、臨床分期患者，治療后腫瘤消退情況也不盡相同，因此如能及早預(yù)測(cè)直腸癌化療效果，有利于調(diào)整治療策略和方案。腫瘤組織的生長(zhǎng)取決于新生血管的生成，因此能反映腫瘤組織治療前后微血管功能變化的指標(biāo)對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤治療敏感性及判斷預(yù)后有重要價(jià)值。隨著影像技術(shù)發(fā)展，為獲得更多病灶信息，制定合理有效治療方案提供了有效技術(shù)保證。

直腸內(nèi)或盆腔MRI、超聲內(nèi)鏡檢查技術(shù)(EUS)、CT是直腸癌術(shù)前臨床分期的重要評(píng)價(jià)手段，但EUS對(duì)腹膜結(jié)構(gòu)、直腸系膜、放化療導(dǎo)致腫瘤纖維化等病理改變顯示欠佳，并存在T分期過度情況，使EUS不能為直腸癌患者術(shù)前評(píng)估，放化療后再分期提供準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)〔7,8〕。CT軟組織分辨力低，不能準(zhǔn)確顯示直腸周圍筋膜、放化療后腫瘤內(nèi)部纖維化及液化壞死等改變，因此CT在評(píng)價(jià)直腸癌治療后再分期方面同樣存在局限性。MRI具有多平面成像、高軟組織分辨率等特點(diǎn)，可清晰顯示腫瘤及其周圍組織解剖結(jié)構(gòu)。DWI是近年來(lái)診斷惡性腫瘤、預(yù)測(cè)腫瘤治療反應(yīng)性最具價(jià)值的影像學(xué)檢查手段〔9～11〕，DWI成像原理為利用平面回波成像及自旋回波成像原理觀察組織水分子彌散過程，正常人體所有組織水分子運(yùn)動(dòng)均遵循布朗運(yùn)動(dòng)規(guī)律，水分子運(yùn)動(dòng)速度及信號(hào)強(qiáng)度可反映組織微觀結(jié)構(gòu)變化。DCE-MRI作為一種無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、能活體測(cè)量腫瘤微血管生理學(xué)信息的影像手段，DCE-MRI掃描快速、連續(xù)、重復(fù)成像方法可獲取注入對(duì)比劑前后圖像及量化參數(shù)，可反映腫瘤組織血管分布、藥物攝取及滯留功能，對(duì)比劑藥物動(dòng)力學(xué)定量參數(shù)指標(biāo)與腫瘤治療反應(yīng)關(guān)系密切〔12〕。一項(xiàng)納入了30項(xiàng)DWI、13項(xiàng)DCE-MRI臨床研究的薈萃研究顯示DWI、DCE-MRI對(duì)直腸癌T、N分期準(zhǔn)確性和治療反應(yīng)性較傳統(tǒng)MRI更具價(jià)值〔13〕。

腫瘤治療過程中組織結(jié)構(gòu)變化與DWI檢測(cè)結(jié)果有較好相關(guān)性〔14〕，腫瘤治療有效表現(xiàn)為瘤體縮小，ADC值升高。本研究直腸癌患者治療后ADC值明顯升高，分析原因?yàn)闊峄熥饔孟?，腫瘤細(xì)胞膜及DNA損傷，腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死，細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，細(xì)胞密度減小，水分子含量、擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)及細(xì)胞密度發(fā)生明顯變化，ADC值升高。本研究治療后T降期組患者ADC值明顯升高，而T未降期組ADC無(wú)顯著變化，說(shuō)明T降期組治療后發(fā)生明顯腫瘤彌散功能改變，該變化與治療敏感性及療效密切相關(guān)，提示ADC值可預(yù)測(cè)直腸癌熱化療治療反應(yīng)和預(yù)后。Francesco等〔15〕應(yīng)用DWI評(píng)價(jià)食管胃交界癌新輔助治療的療效，發(fā)現(xiàn)治療前后ADC變化與癌組織消退分級(jí)(TRG)之間呈負(fù)相關(guān)，本研究相關(guān)性分析顯示治療前后ADC差值與腫瘤縮退率呈正相關(guān)，即ADC上升越高，腫瘤消退率越高，治療反應(yīng)越好。

DCE-MRI定量參數(shù)是用復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)模型推導(dǎo)的,Ktrans值是其中最重要的定量參數(shù)，指對(duì)比劑從血管轉(zhuǎn)運(yùn)到組織間隙的能力，反映腫瘤組織毛細(xì)血管通透性〔16〕，對(duì)于惡性腫瘤來(lái)講，組織新生血管發(fā)育不完全、脆弱〔17〕，同時(shí)新生血管缺乏肌肉外套，通透性高，其Ktrans值明顯增高，因此Ktrans值越高，說(shuō)明腫瘤血管滲透性高，組織血流量越高，惡性程度越高〔18〕，Kep指對(duì)比劑從組織間隙轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)的能力，Ve反映ROI組織壞死及組織細(xì)胞化程度。Kep值增高說(shuō)明對(duì)比劑在血管外高濃度前提下反流入血管內(nèi)增多。Ve值增高說(shuō)明腫瘤組織細(xì)胞化程度越高〔19〕。本研究T降期組患者治療前后Ktrans、Kep、Ve值的明顯變化有效反映了T降期組患者治療期間腫瘤組織局部微環(huán)境變化，T未降期組治療前后Ktrans、Kep、Ve差值明顯小于T降期組，說(shuō)明對(duì)于此類患者接受熱化療并沒有明顯改變腫瘤組織血流灌注和血管通透性，提示對(duì)熱化療不敏感，應(yīng)盡早調(diào)整治療方案，爭(zhēng)取有效治療時(shí)間。本研究相關(guān)性分析顯示Ktrans、Kep、Ve差值與腫瘤消退率呈明顯正相關(guān)，其中Ktrans差值關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，分析原因?yàn)镵trans值能夠較好評(píng)價(jià)腫瘤血管內(nèi)皮通透性改變。謝鐵明等〔12〕觀察Ktrans、Kep、Ve值對(duì)食管癌患者放療反應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)Ktrans值在預(yù)測(cè)食管癌放療療效的價(jià)值優(yōu)于Kep值及Ve值。

本研究ROC分析顯示ADC、Ktrans值預(yù)測(cè)直腸癌熱化療療效的AUC較高，Ktrans值效能高于ADC，Ktrans值鑒別直腸癌患者T降期與未降期的靈敏度、特異度均達(dá)80.00%以上，胡飛翔等〔5〕評(píng)價(jià)ADC預(yù)測(cè)局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療的正確率為75.00%，本研究與其結(jié)果一致，說(shuō)明DWI可有效區(qū)別直腸癌熱化療后腫瘤纖維化和殘余病灶，為下一步是否行手術(shù)治療或保守治療提供可靠依據(jù)。H?tker等〔20〕觀察24例經(jīng)病理證實(shí)的直腸腺癌患者新輔助放化療前后DWI和DCE-MRI檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)Ktrans、ADC值均與腫瘤退縮率明顯相關(guān)，且DCE-MRI參數(shù)與讀者一致性優(yōu)于DWI(CCC值：0.700 vs 0.292)。但是也有研究指出Ktrans值個(gè)體差異大，在預(yù)測(cè)腫瘤放化療療效方面存在局限性〔21〕，提示臨床應(yīng)聯(lián)合DCE-MRI、DWI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)、生物學(xué)標(biāo)記物等多參數(shù)指標(biāo)，以提高直腸癌熱化療治療反應(yīng)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，對(duì)于預(yù)測(cè)治療反應(yīng)差患者，及時(shí)調(diào)整治療方案，通過增加化療劑量等手段達(dá)到提高療效目的，實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)。

綜上，DCE-MRI、DWI多參數(shù)對(duì)于接受熱化療的直腸癌患者治療反應(yīng)評(píng)估和預(yù)測(cè)均具有較高價(jià)值，治療前后DCE-MRI、DWI參數(shù)變化可用于直腸癌治療反應(yīng)的早期預(yù)測(cè)，為臨床個(gè)性化、精準(zhǔn)化治療提供客觀、精確的影像學(xué)資料和數(shù)據(jù)。本研究局限之處在于樣本例數(shù)較少，僅選擇了T分期作為療效判斷指標(biāo)，缺乏對(duì)病理完全緩解、腫瘤退縮分級(jí)等療效指標(biāo)預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià)，未進(jìn)行讀者間一致性檢驗(yàn)和更多時(shí)間節(jié)點(diǎn)的重復(fù)性檢驗(yàn)，因此可能存在研究結(jié)果偏倚，望在以后研究中擴(kuò)大樣本例數(shù)，增加更多時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)MRI多參數(shù)以獲得預(yù)測(cè)直腸癌療效的最佳指標(biāo)。