持續(xù)熱灌注化療對(duì)老年惡性胸腔積液患者腫瘤標(biāo)志物的影響

劉揚(yáng)帆 萬(wàn)里新 高建步 屈中玉 孫星 趙得堡 王文廉 宋菲

(南陽(yáng)市中心醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473009)

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥，對(duì)患者的生活質(zhì)量和生存期均造成嚴(yán)重的影響。常規(guī)胸腔灌注化療是以往臨床治療惡性胸腔積液的常用手段，雖能減少胸腔積液生成，殺滅局部癌細(xì)胞，但難以達(dá)到理想的治療效果〔1〕。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，熱灌注化療治療惡性胸腔積液療效顯著，能在患者胸腔內(nèi)灌注大量含有化療藥物的恒溫灌注液，具有操作簡(jiǎn)單、安全、有效、不良反應(yīng)小、患者依從性好等特點(diǎn)〔2,3〕。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞合成、釋放入血的特異性產(chǎn)物。對(duì)血清中腫瘤標(biāo)志物測(cè)定能輔助診斷腫瘤，在惡性胸腔積液的診斷中被廣泛使用〔4〕。本研究探討持續(xù)熱灌注化療對(duì)老年惡性胸腔積液患者腫瘤標(biāo)志物的影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2016年3月至2018年12月南陽(yáng)市中心醫(yī)院接診的老年惡性胸腔積液患者88例，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。將88例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組44例，男30例，女14例；年齡62～77〔平均(66.31±4.28)〕歲；原發(fā)疾病：食管癌2例，胃癌3例，胰腺癌5例，結(jié)直腸癌10例，卵巢癌24例。研究組44例，男32例，女12例；年齡61～78〔平均(66.34±4.26)〕歲；原發(fā)疾病：食管癌1例，胃癌3例，胰腺癌6例，結(jié)直腸癌9例，卵巢癌25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為癌性胸腔積液，經(jīng)胸部X線、B超等證實(shí)有大量胸腔積液；肝、腎功能正常；健康狀況Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分>50分；自愿加入本研究且簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：呼吸道感染者；精神疾病者，依從性差者；認(rèn)知功能障礙者；入組前1個(gè)月接受腹腔、胸腔藥物灌注治療者或全身化療者。對(duì)照組和研究組基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可對(duì)比性。

1.2方法 研究組實(shí)施持續(xù)熱灌注化療：患者取坐位后，采用購(gòu)自吉林省邁達(dá)醫(yī)療器械有限公司的RHL-2000A型體腔熱灌注治療系統(tǒng)超聲定位胸水。確定胸水部位和胸腔穿刺點(diǎn)后，以20～22 cm直徑的套管針置管，一側(cè)連接循環(huán)管的出路，另外一側(cè)連接循環(huán)管的入路。引流胸水后連接TEL 200熱灌注化療機(jī)，胸腔積液充分引流后將約43℃的1 000～2 000 ml 0.9%氯化鈉注射液經(jīng)熱灌注化療機(jī)注入胸腔，以400 ml/min流速，單循環(huán)3次。再次灌注0.9%氯化鈉注射液500 ml。將5 mg地塞米松和50 mg/m2順鉑注入胸腔內(nèi)，1次/w，連續(xù)治療1個(gè)療程，1個(gè)療程為3 w。給予對(duì)照組常規(guī)灌注化療，穿刺胸腔后，實(shí)施胸腔液引流操作，待充分引流胸腔積液后，胸腔內(nèi)灌注50 mg/m2順鉑。

1.3觀察指標(biāo) ①療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。完全緩解(CR)：積液和臨床癥狀消失，維持>4 w；部分緩解(PR)：積液明顯減少(>50%)，臨床癥狀明顯改善，維持>3 w；穩(wěn)定(SD)：積液減少<50%或增加≤25%；進(jìn)展(PD)：積液較治療前增加或4 w內(nèi)恢復(fù)原狀。CR率和PR率之和為總有效率。②腫瘤標(biāo)志物：收集兩組患者治療前、治療3 w后5 ml外周靜脈血，置入分離膠的真空管中，實(shí)施10 min的3 000 r/min離心操作，分離上清液，放置在-80℃冰箱待測(cè)。采用羅氏E170全自動(dòng)免疫分析儀測(cè)定癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)125、CA153、CA199、細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原(CYFRA)21-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。③參考KPS評(píng)分〔6〕標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者治療前、治療3 w后生活功能狀態(tài)，以評(píng)定患者生活質(zhì)量，總分100分，評(píng)分越高則患者生活質(zhì)量越好。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行χ2、t及秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)，n=44〕

2.2兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前兩組CEA、CA125、CA153、CA199、CYFRA21-1、NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組CEA、CA125、CA153、CA199、CYFRA21-1、NSE水平較治療前均有明顯降低，研究組降低幅度明顯大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后各腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3兩組生活質(zhì)量比較 治療前兩組KPS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組KPS評(píng)分均顯著高于治療前，且研究組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后KPS評(píng)分比較分，n=44)

3 討 論

惡性胸腔積液常見(jiàn)于卵巢癌和消化系統(tǒng)惡性腫瘤，可引起心肺功能障礙和腎衰竭，會(huì)加速疾病進(jìn)展，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響〔7〕。胸腔引流是臨床對(duì)胸腔積液處理的常用手段，反復(fù)穿刺放液雖能緩解患者癥狀，但積液會(huì)很快重新積聚，且隨著胸腔積液的引流會(huì)丟失多大量的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低蛋白血癥，使機(jī)體抵抗力降低，加快功能衰竭速度，加速患者死亡〔8，9〕。在實(shí)施胸腔積液放液的同時(shí)進(jìn)行灌注化療，能使藥物在局部病灶直接發(fā)揮作用，阻礙胸腔積液生成并殺滅癌細(xì)胞。但常規(guī)胸腔內(nèi)灌注化療治療時(shí)難以抑制部分分期較差、惡性程度較高的患者胸腔積液生成，治療效果欠佳〔10〕。

熱灌注化療是局部腫瘤組織內(nèi)經(jīng)物理能量蓄積產(chǎn)生熱效應(yīng)，升高腫瘤組織的溫度進(jìn)而將癌細(xì)胞殺滅，其對(duì)正常細(xì)胞的功能不會(huì)產(chǎn)生影響〔11〕。熱灌注化療中在胸腔中注入加熱藥物，能使藥物直接接觸、熱療蛋白質(zhì)凝固，使腫瘤細(xì)胞壞死，能減少藥物進(jìn)入血液循環(huán)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率〔12〕。熱灌注化療的關(guān)鍵在于控制溫度，隨溫度的增加抗癌效果會(huì)出現(xiàn)明顯的提高。持續(xù)熱灌注化療能有效維持胸腔內(nèi)化療藥物的溫度至化療結(jié)束，提高藥物的生理利用率。局部熱療能擴(kuò)張病灶內(nèi)血管，促進(jìn)化療藥物的吸收，使病灶內(nèi)藥物濃度增加，使其對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效力增強(qiáng)〔13〕。適當(dāng)加溫后的化療藥物的抗癌作用會(huì)增強(qiáng)，其作用機(jī)制與以下幾點(diǎn)因素有關(guān)：①經(jīng)熱動(dòng)力學(xué)效應(yīng)會(huì)加快化療藥物與靶細(xì)胞靶位相結(jié)合，增加化療藥物的活性，而發(fā)揮最佳的抗癌藥效；②經(jīng)熱療能增強(qiáng)抗癌藥物與腫瘤細(xì)胞DNA交聯(lián)，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力；③胸腔加熱后化療能使腫瘤藥物對(duì)抗癌藥的敏感性增強(qiáng)；④熱療能增強(qiáng)癌細(xì)胞的通透性，促進(jìn)化療藥物更好地滲入癌細(xì)胞內(nèi)，更徹底地發(fā)揮抗癌作用〔14〕。

腫瘤標(biāo)志物能反映腫瘤是否有化學(xué)物質(zhì)存在，有CA、CEA、細(xì)胞角蛋白、天然自身抗原等多種物質(zhì)，而在正常成人組織中上述物質(zhì)并不存在，僅在腫瘤組織或胚胎中有大量表達(dá)，其含量能有效反映腫瘤細(xì)胞的性質(zhì)〔15，16〕。腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)腫瘤的分類、診斷、治療指導(dǎo)及預(yù)后判斷均可起到重要的作用。CEA屬胎兒癌性抗原，于胚胎期產(chǎn)生，來(lái)源于胎兒血液、腸道、胃，在正常成人的胰腺、肝組織及腸道中有少量存在。CEA水平增高常見(jiàn)于乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等惡性腫瘤，特別是對(duì)消化道腫瘤的診斷敏感性較高，與腫瘤分化程度呈相關(guān)性，分化越差則CEA水平越高〔17〕。CA125是診斷卵巢癌最可靠的指標(biāo)，為卵巢癌最重要的相關(guān)抗原，其含量在肝癌、胰腺癌、腹膜炎等患者的血清中也會(huì)升高。CA199以糖蛋白的形式在血液中存在，具有A糖鏈的抗原，主要分布在結(jié)直腸癌、膽囊癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤組織。CA153主要存在于卵巢、乳腺、子宮內(nèi)膜中，其水平變化與療效關(guān)系密切，是診斷乳腺癌、療效觀察及監(jiān)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳指標(biāo)〔18〕。CYFRA21-1主要分別在肺泡上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞等單層上皮細(xì)胞，其含量在上皮組織來(lái)源的腫瘤組織中較好。CYFRA21-1能監(jiān)控非小細(xì)胞肺癌的病程，在肺鱗癌患者血清中含量較高。血清中CYFRA21-1較高則表示患者處于晚期腫瘤階段，預(yù)后較差。血清中CYFRA21-1含量在治療成功時(shí)會(huì)迅速恢復(fù)至正常，如其含量無(wú)變化或略有降低，說(shuō)明腫瘤可能未被完全清除〔19〕。NSE正常存在于神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌組織以及周圍神經(jīng)組織內(nèi)，來(lái)源于神經(jīng)母細(xì)胞瘤和肺小細(xì)胞癌等腫瘤患者血清內(nèi)NSE水平較高〔20〕。

本研究說(shuō)明持續(xù)熱灌注化療較傳統(tǒng)灌注化療治療效果更佳，腫瘤標(biāo)志物降低幅度更大，能延長(zhǎng)晚期癌癥患者的生存期，提高患者的生存質(zhì)量。