舒利迭聯合異丙托溴銨治療老年穩定期COPD患者療效及對炎性因子、TWEAK和淀粉樣蛋白AA表達的影響

何凌云 呂華軍 金盛峰

(諸暨市第二人民醫院內科，浙江 諸暨 311811)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發病率和病死率呈逐年不斷上升趨勢，好發于中老年人，多種細胞因子和炎性因子參與慢性持續性炎癥反應被認為是造成COPD氣流受限的最主要原因，嚴重影響患者生活質量〔1～3〕。目前，臨床上治療COPD，常用藥物包括抗生素、抗膽堿能藥物、支氣管擴張及糖皮質激素等，但其療效并不十分理想〔4～6〕。因此，采取及時有效的治療COPD方法尤為重要。本研究探討舒利迭聯合異丙托溴銨治療老年穩定期COPD患者療效及對炎性因子、腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導劑(TWEAK)和淀粉樣蛋白(SA)A表達的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇諸暨市第二人民醫院2016年1月至2017年12月收治的老年穩定期COPD患者200例，依據《COPD診治指南(2013年修訂版)》〔7〕中關于COPD診斷標準。按照隨機數字表法分為觀察組100例與對照組100例。觀察組男54例，女46例;年齡65～76〔平均(69.83±5.41)〕歲;病程3～16〔平均(10.32±2.54)〕年。對照組男57例，女43例;年齡67～75〔平均(69.32±5.26)〕歲;病程4～15〔平均(10.65±2.87)〕年。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入標準 ①符合COPD診斷標準，且患者處于穩定期;②年齡65～85歲;③臨床資料完整;④獲得知情同意。

1.3排除標準 ①合并支氣管擴張、哮喘、急性心力衰竭等;②既往有長期服用糖皮質激素史者;③合并肝、腎、心等功能嚴重異常者;④過敏體質者;⑤精神疾病者。

1.4剔除標準 ①治療依從性差者;②未完成療程，中途退出，無法評價療效者。

1.5治療方法 對照組：給予異丙托溴銨(生產企業：LaboratoireYnither;注冊證號H20150173)0.5 mg+0.9%氯化鈉注射液2 ml，霧化吸入;觀察組：在對照組基礎上給予舒利迭(生產企業：Glaxo Wellcome Production;注冊證號H20150325)吸入治療，每日2次。兩組療程均為3個月。

1.6療效標準 ①顯效：咳嗽、咯痰等癥狀基本消失，呼吸困難基本消失，肺部濕啰音基本消失;②有效：咳嗽、咯痰等癥狀改善，呼吸困難改善，肺部濕啰音改善;③無效：咳嗽、咯痰等癥狀無改善，呼吸困難無改善，肺部濕啰音無改善。

1.7觀察指標

1.7.1呼吸困難指數(mMRC)評分和6 min步行試驗(6MWT)評價 ①mMRC評分：以無呼吸困難或氣促為評分0分，以患者輕度呼吸困難及輕度體力勞動時感到呼吸困難和氣促為評分1分，以中度呼吸困難及一般活動時感到呼吸困難和氣促為評分2分，以重度呼吸困難及安靜時感到呼吸困難為評分3分;②6MWT：記錄患者6 min步行距離。

1.7.2肺功能檢測 采用HIS01型肺功能儀(日本捷斯特公司)測定第1秒用力呼氣量(FEV1)和FEV1/用力肺活量(FVC)。

1.7.3炎性因子檢測 于治療前1 d與治療3個月清晨空腹采集肘靜脈血3 ml，以離心半徑15 cm，離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定白細胞介素(IL)-6、IL-8和基質金質蛋白酶(MMP)-9水平。

1.7.4TWEAK和SAA檢測 于治療前1 d與治療3個月清晨空腹采集肘靜脈血3 ml，以離心半徑15 cm，離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定TWEAK和SAA水平。

1.8統計學方法 采用SPSS22.0軟件行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較〔n(%),n=100〕

2.2兩組治療前后mMRC評分和6MWT比較 兩組治療前mMRC評分和6MWT比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組治療后mMRC評分較治療前明顯降低而6MWT較治療前明顯增加(P<0.05);觀察組治療后mMRC評分明顯低于對照組而6MWT明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后肺功能比較 兩組治療前FEV1和FEV1/FVC比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組治療后FEV1和FEV1/FVC較治療前明顯增加(P<0.05);觀察組治療后FEV1和FEV1/FVC明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組治療前后炎性因子比較 兩組治療前血清IL-6、IL-8和MMP-9水平比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組治療后血清IL-6、IL-8和MMP-9水平較治療前明顯下降(P<0.05);觀察組治療后血清IL-6、IL-8和MMP-9水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

2.5兩組治療前后血清TWEAK和SAA表達比較 兩組治療前血清TWEAK和SAA水平比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組治療后血清TWEAK和SAA水平較治療前明顯下降(P<0.05);觀察組治療后血清TWEAK和SAA水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表5。

表2 兩組治療前后mMRC評分和6MWT比較

與同組治療前比較：1)P<0.05，下表同

表3 兩組治療前后肺功能比較

表4 兩組治療前后炎性因子比較

表5 兩組治療前后血清TWEAK和SAA表達比較

3 討 論

COPD以持續氣流受限為特征的一種慢性呼吸系統疾病，具有較高的發病率、容易反復發作，且病程長，及致殘率和致死率高〔8,9〕。因此，采取及時有效的治療COPD方法尤為重要。舒利迭是長效的一種β受體激動劑沙美特羅與糖皮質激素氟替卡松的混合吸入制劑〔10,11〕。藥理研究表明，沙美特羅經激活細胞內腺苷酸環化酶，催化三磷酸腺苷(ATP)轉化為環磷酸腺苷(cAMP)，使cAMP在細胞內濃度增加，細胞內鈣離子濃度降低，且使支氣管平滑肌長時間舒張〔12〕。此外，沙美特羅具有支氣管擴張作用。氟替卡松可作用于炎性反應的多個環節，從而抑制炎性細胞的活化或炎性細胞生成，調控靶細胞的基因轉錄，在肺內產生糖皮質激素樣的抗炎作用。異丙托溴銨為新型的一種抗膽堿能長效支氣管擴張藥，能夠選擇性作用于副交感神經毒蕈堿受體M1、M3，從而使氣道平滑肌松弛，改善肺內氣體分布，以及減少急性發作次數〔13,14〕。本研究表明，舒利迭聯合異丙托溴銨療效良好，可改善患者呼吸狀況和肺功能。

炎性因子與COPD發病密切相關。IL-6可誘導B淋巴細胞分化且促使內皮細胞與白細胞黏附，導致內皮細胞損傷;IL-6還可抑制細胞外基質分解及纖維膠原蛋白凝集且促進呈纖細胞不斷增殖，并且在COPD氣道重塑以及氣流受限中發揮重要作用〔15〕。IL-8可誘導存在于氣道黏膜中的中性粒細胞、嗜酸性粒細胞及單核巨噬細胞等浸潤，從而促使IL-1、IL-8等單核細胞趨化因子等表達增強〔16〕。此外，IL-8在COPD氣道炎癥反應中發揮重要作用。MMP-9在COPD發病過程中貫穿始終，并且在全身炎癥和氣道炎癥的發生、發展中具有重要作用〔17〕。本研究顯示，舒利迭聯合異丙托溴銨可降低血清IL-6、IL-8和MMP-9水平。

TWEAK是一種腫瘤壞死因子超家族中的炎性細胞因子，在心臟、腎臟、骨骼和肺組織等組織器官中呈高表達。TWEAK與其唯一的受體纖維細胞因子誘導早期反應蛋白14結合后在血管生成、誘導凋亡、細胞遷移和增殖及促進炎癥反應等生物學過程中發揮重要作用。SAA主要來源于肝臟，其主要生物學功能尚未完全闡明，當出現腫瘤、感染、外傷或炎癥等刺激條件時，其水平升高〔18，19〕。研究報道顯示，COPD患者血清SAA水平明顯升高〔20〕。本文研究顯示，舒利迭聯合異丙托溴銨可降低血清TWEAK和SAA水平。