以肝衰竭為首要表現的淋巴瘤2例報告

賴 曼，劉海霞，朱躍科

首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病重癥醫學科，北京 100069

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，好發于淋巴結，但由于淋巴系統的分布特點，使得淋巴瘤常表現為全身性疾病，幾乎可以侵犯全身任何組織和器官[1]。因此，淋巴瘤的臨床表現既具有一定的共同特點，同時按照不同的病理類型、受侵部位和范圍又存在著很大的差異。淋巴瘤合并肝損傷多為輕度肝損傷，引起肝衰竭的報道很少見[2-3]。本文報道了2例以肝衰竭為首要表現的淋巴瘤患者，并回顧近5年的相關文獻，總結相關臨床特點及誤診原因，以達到早期識別、早期診斷、早期治療的目的，提高患者生存率。

1 病例資料

病例1：患者女性，65歲，因“乏力、腹脹1個月余，神志改變1 d余”于2019年3月11日入本院。現病史：患者1個多月前無明顯誘因出現腹脹、尿色加深、乏力、納差等不適，無發熱等其他不適，外院查肝功能異常，具體診斷不詳，給予保肝、降酶治療，并予以甲強龍80 mg靜點3 d治療，但病情未見好轉，1 d前無明顯誘因出現神志不清、呼之不應，當地醫院診斷為肝性腦病，給予門冬氨酸鳥氨酸脫氨，補充支鏈氨基酸，甘露醇降顱壓等治療，而后轉入本院進一步治療。既往史：體健，否認慢性肝病史，無慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者接觸史，無輸血史。有長期吸煙史，否認飲酒史。入院查體：體溫37.2 ℃，神志欠清，呼之能應，反應遲鈍，計算力、定向力障礙，皮膚鞏膜重度黃染，全身散在瘀點，未見肝掌、蜘蛛痣，全身淺表淋巴結未觸及腫大，心肺查體無異常，肝脾肋下未觸及，撲翼征陽性，腦膜刺激征陰性，病理征未引出。實驗室檢查：PTA 36%，ALT 34.9 U/L，AST 87.6 U/L，TBil 264.3 μmol/L，DBil 190.9 μmol/L，血NH396 μg/dl，WBC 18.56×109/L，單核細胞百分率17.2%，乳酸 1.88 mol/L，鐵蛋白 188.70 ng/ml。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標志物均陰性?？购丝贵w1∶100，余自身免疫性肝炎指標均陰性。腹部CT：肝脾腫大，腹腔多發淋巴結腫大(圖1、2)。骨髓細胞學結果提示淋巴瘤細胞，細胞比例32.5%，考慮診斷為B細胞淋巴瘤(圖3)。入院診斷為亞急性肝衰竭，予以積極保肝、退黃、脫氨、補充人血白蛋白、降顱壓等治療，患者于入院第2天意識轉清，計算力、定向力正常，治療4 d后復查PTA 27%，ALT 37.5 U/L，AST 86.2 U/L，TBil 264.3 μmol/L，DBil 190.9 μmol/L，患者自動出院于外院血液科進一步就診，出院診斷為B細胞淋巴瘤、亞急性肝衰竭。

病例2：患者女性，25歲，因“發熱15 d，乏力10 d，尿黃、皮膚黃染4 d”于2019年2月23日入本院。現病史：15 d前無明顯誘因出現發熱，體溫最高37.5 ℃，未予診治，3 d后體溫自行恢復正常，10 d前出現乏力，當地醫院查肝功能異常，ALT 202 U/L，AST 110 U/L，TBil 15.9 μmol/L，DBil 4.6 μmol/L，給予口服保肝藥物。4 d前患者出現皮膚黃染、尿色加深，就診于當地醫院，查ALT 88 U/L，AST 305 U/L，TBil 210 μmol/L，DBil 118 μmol/L，甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標志物均陰性，給予保肝治療，后為求進一步治療收入本院。既往史：體健，7個月前行體外受精-胚胎移植術，孕期規律體檢，無特殊不適。入院查體：體溫 36.5 ℃，神志清楚，全身淺表淋巴結未觸及腫大，皮膚鞏膜重度黃染，未見出血點，肝區叩痛陽性，腹部膨隆如孕周，肝脾肋下未觸及。實驗室檢查：ALT 1458 U/L，AST 486 U/L，TBil 254 μmol/L，DBil 180.4 μmol/L，PT 39%，鐵蛋白 254.50 ng/ml，乳酸 2.21 mmol/L，LDH 302 U/L，甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標志物均陰性，自身免疫性指標均陰性。入院診斷亞急性肝衰竭，宮內孕27+6周等，予以血漿補充凝血因子，保肝，補充人血白蛋白等治療，地塞米松5 mg/d，3 d，促胎肺成熟，患者肝功能好轉，ALT 86.1 U/L，AST 57.4 U/L，TBil 158.4 μmol/L，DBil 129.0 μmol/L，PTA 77.0%。2019年3月1日行剖宮產術，娩1女活嬰。分娩后患者仍間斷發熱，體溫波動于37.8～38.6 ℃，予以完善胸腹部CT提示：(1)肝臟灌注異常；(2)椎體及骨盆多發低密度灶；(3)胸骨體、肋骨前緣及胸椎椎體多發低密度灶(圖4)。骨髓穿刺活組織檢查提示:異性B淋巴細胞彌漫浸潤骨髓;免疫組化：CD20(+)，Ki67(70%+)，CD1a(-)，S100(少部分細胞+)，Mum-1(+)，考慮診斷為B細胞淋巴瘤?；颊呓洷８?、輸注血漿、補充蛋白等治療后，病情好轉，生命體征平穩，最高體溫波動于37.1～37.4 ℃，復查肝功能ALT 128.2 U/L，AST 56.0 U/L，TBil 64.7 μmol/L，DBil 55.0 μmol/L，PT 99%，自動出院于外院血液科進一步就診，出院診斷為B細胞淋巴瘤、亞急性肝衰竭等。

注：a,冠狀面增強掃描可見肝臟飽滿，表面尚光整，各葉比例未見明顯失調，未見明顯強化灶； b,橫斷面增強掃描可見脾臟增大，密度均勻。

圖1腹部增強CT

注：a,橫斷面增強掃描可見肝門處腫大淋巴結； b,橫斷面增強x掃描可見腹膜后腫大淋巴結。

圖2腹部增強CT

注：可見淋巴瘤細胞(箭頭所示)。

注:a,橫斷面增強掃描可見骨盆結節狀低密度灶(箭頭處)； b，矢狀面掃描可見胸骨體、胸椎椎體多發低密度灶(箭頭外)。

圖4胸腹部增強CT

2 討論

肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高，是多種因素引起的嚴重肝損傷，導致肝臟合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群。我國肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，其次是藥物及肝毒性藥物[4]。而惡性腫瘤誘發的肝衰竭多見于肝臟腫瘤，淋巴瘤作為我國最常見的惡性腫瘤之一，其常見表現為無痛性的進行性淋巴結腫大[1]，也可出現發熱、乏力、體質量下降等表現，可合并有肝損傷，但誘發肝衰竭的報道少見。Rich等[5]回顧性分析了1910例急性肝衰竭患者，其中病因為惡性腫瘤者27例(1.4%)，27例患者中11例患者為血液系統惡性腫瘤。血液系統腫瘤誘發肝衰竭病例中絕大部分為彌漫大B細胞淋巴瘤，占80%～90%[6]。

在中國知網、萬方數據網及PubMed數據庫檢索近5年相關文獻，國內未見相關病例報道，PubMed檢索出12例病案報道，男性6例，女性6例，年齡25～72歲。臨床表現主要為腹脹、腹痛、腹部不適(9例)，發熱(6例)，乏力(6例)，神志改變(2例)，臨床表現無特異性。確診方式主要為肝活組織檢查(9例)，其余確診方式有骨髓活組織檢查、淋巴結活組織檢查及胃活組織檢查。8例患者病理類型分類為彌漫大B細胞淋巴瘤，2例為T細胞淋巴瘤，1例為霍奇金淋巴瘤，1例為血管內淋巴瘤。治療方案主要有肝移植聯合化療或單純化療，化療方案為RCHOP或CHOP方案，也有使用ICE等其他化療方案者，總體預后差，8例患者死亡，4例病情好轉[2-3,5-15]。

血液系統腫瘤導致肝衰竭的病理生理機制可能有以下幾種:(1)腫瘤細胞浸潤肝竇及肝臟小血管導致缺血性損傷和肝細胞壞死; (2)腫瘤細胞浸潤肝內膽管，導致膽管壞死、膽管炎、急性肝衰竭; (3)腫瘤細胞迅速替代肝實質細胞導致肝細胞的大規模破壞[4]；(4)腫瘤細胞可分泌細胞因子如IL-2等，可直接或通過免疫機制破壞小葉間膽管，引起門靜脈纖維化[2]。

綜上所述，淋巴瘤是一組復雜的異質性腫瘤，臨床表現主要為無痛性淋巴結腫大，累及肝臟導致肝衰竭的患者報道少見，這類患者主要臨床表現有：腹痛、發熱、意識改變等，實驗室檢查可見轉氨酶、膽紅素升高，PTA降低，常有高乳酸血癥及高鐵蛋白血癥，部分患者影像學檢查可見肝臟腫物[6]。肝臟、淋巴結、骨髓活組織檢查或骨髓涂片等均可作為確診依據。惡性腫瘤誘發的急性肝衰竭，其病死率往往高達94%，通常在入院6 d內死亡[16]。對于肝衰竭難以糾正的患者，肝移植通常是終末期肝病唯一挽救生命的治療方法，但淋巴瘤為肝移植的禁忌證。

對于臨床醫師而言，以肝衰竭為首要癥狀發病的淋巴瘤患者十分少見，缺乏特異性臨床表現及特征，患者病情進展往往十分迅速，早期識別及診斷可能有助于改善預后、提高生存率。本文報道的2例患者因出現發熱、外周血細胞異常等表現，進一步抽絲剝繭，完善骨髓細胞學等檢查得以早期診斷及治療，改善患者預后。因此，對于存在淋巴結腫大、肝脾腫大、高乳酸酸血癥和高鐵蛋白血癥的肝衰竭患者，尤其是影像學檢查顯示多發骨質破環應警惕血液系統腫瘤的可能。如能在肝損傷進展到肝衰竭前明確診斷，則會為患者獲得更有價值的早期治療機會。對于合并肝衰竭的淋巴瘤患者，目前沒有統一的治療方案，化療為首選方案，肝移植為禁忌，既往文獻報道均為肝移植術后病理確診為淋巴瘤，但肝移植可使患者獲得病情緩解，對于這類患者是否可適當擴大肝移植適應證仍需進一步探討。