原發性膽汁性膽管炎的藥物治療進展

郝 娟，呂 靖，邢 楓，楊全軍，劉成海,4

1 上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院，上海 200082； 2 上海中醫藥大學附屬曙光醫院 肝病研究所，上海 201203； 3 上海交通大學附屬第六人民醫院 藥劑科，上海 200233； 4 上海市中醫臨床重點實驗室，上海 201203

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性自身免疫性肝病，以血清抗線粒體抗體陽性和肝內小膽管進行性非化膿性破壞為特征，最終發展為膽汁淤積性肝硬化[1]。PBC的發病機制尚未闡明，可能是遺傳易感性和環境觸發等多因素引起自身免疫功能紊亂，導致T淋巴細胞特異性攻擊膽管上皮細胞[2]。目前，使用免疫抑制劑治療PBC的臨床療效甚微，不良反應嚴重[3]。減少毒性膽汁酸蓄積是治療PBC的重要靶點，但有部分患者生化應答不佳。現就PBC的干預藥物作一綜述。

1 改善膽汁酸代謝藥物

1.1 熊去氧膽酸(UDCA) UDCA是食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療PBC的一線藥物，具有增加循環膽汁酸池親水性、刺激肝細胞分泌膽汁、抗炎和免疫調節等功能[4]。UDCA推薦劑量為13～15 mg·kg-1·d-1，分次或頓服，不良反應較少[5-6]。PBC確診后主張早期啟動UDCA標準化治療。如不采取治療，肝臟組織學平均1.5年進展1期[7]。

UDCA治療可改善PBC患者的肝生化指標。臨床首次隨機對照研究[8]觀察到UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1，周期2年，病例數73例)治療后血清TBil、ALP、ALT、AST、GGT及IgM水平均較安慰劑組明顯下降。朱疆依等[9]評估不同階段PBC患者對UDCA的療效，結果顯示第2期PBC患者出現了良好的生化應答和肝臟組織病理改善，效果優于第3期和第4期，這一結果表明及早使用UDCA治療有助于緩解疾病進展。

UDCA治療可改善PBC患者腸道菌群及腦缺血缺氧。Tang等[10]研究發現PBC患者腸道微生物多樣性顯著降低，與PBC密切相關的特征是4個菌屬豐度下降和8個菌屬豐度上升，經過UDCA治療6個月后，6個PBC相關菌屬的豐度發生逆轉。Duszynski等[11]使用近紅外光譜發現PBC患者存在腦缺氧、腦血紅蛋白濃度升高和腦血管活性改變，而這在UDCA治療生化應答者中得到部分逆轉。

UDCA治療可提高PBC患者的無肝移植生存率。一項國際隊列研究[12]納入了3902例PBC患者，其中3529例患者接受UDCA治療，373例未接受治療，中位隨訪時間為7.8(4.1～12.1)年，結果有721例UDCA治療者和145例未治療者發生死亡或肝移植；UDCA治療者的10年累積無肝移植生存率為79.7%，未治療者為60.7%(P<0.001)；UDCA與肝移植或死亡風險相關(P<0.001)；UDCA治療1年后生化應答不佳者的肝移植或死亡風險明顯低于未治療者(P<0.001)。

UDCA治療后的生化應答情況影響PBC患者預后。目前有多種模型用于評價UDCA治療后的生化應答，常用的有巴塞羅納標準[13]、巴黎Ⅰ標準[14]、巴黎Ⅱ標準[15]和多倫多標準[16]等。一項臨床多中心隊列研究[17]共納入3224例服用UDCA治療的PBC患者，中位隨訪時間8.1年，結果顯示UDCA治療1年后無生化應答且AST/PLT指數(APRI)>0.54者10年肝硬化相關并發癥的發生率為37.4%，而發生生化應答且APRI≤0.54者的發生率僅為3.2%。Ornolfsson等[18]根據巴黎Ⅰ和巴黎Ⅱ標準評估顯示UDCA治療后生化應答欠佳與肝硬化出現和高病死率顯著相關。此外，UDCA治療后生化應答者可獲得與健康人群相似的生存期[19]。

對UDCA治療無生化應答的PBC患者，目前尚無統一的治療方案。約有1/3的PBC患者對UDCA治療無生化應答，這類患者病情進展較快[20]。奧貝膽酸(OCA)、布地奈德及貝特類降脂藥物可考慮用于此類患者的治療，但其長期療效仍需臨床進一步驗證[6]。

1.2 奧貝膽酸(OCA) 2016年5月27日美國FDA批準了PBC最新治療藥物OCA，用于對UDCA治療生化應答不佳者或不耐受UDCA者。OCA又名6-乙基鵝去氧膽酸，是人初級膽汁酸中鵝去氧膽酸的一種新型衍生物。OCA是法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)激動劑，主要作用是通過激活FXR，間接抑制膽固醇7-羥化酶的基因表達，降低糖異生和甘油三酯循環，促進胰島素敏感性，抑制膽汁酸的生物合成，保護肝細胞[21-22]。Zhou等[23]研究表明較低劑量OCA聯合凋亡抑制劑可有效抑制肝星狀細胞的激活，這代表一種新的抗肝纖維化治療策略。

OCA治療可進一步提高PBC患者的生化應答，但同時也出現了瘙癢、血脂升高等不良反應。Hirschfield等[24]采用3種不同劑量OCA(10 mg/d、25 mg/d、50 mg/d)治療對UDCA無生化應答的PBC患者，結果顯示OCA治療組的ALP水平較安慰劑組明顯下降(P<0.000 1)；GGT和ALT水平也下降明顯；然而，隨OCA劑量增加瘙癢癥狀有所加重。另一項為期1年的Ⅲ期臨床隨機雙盲試驗[25]減少了OCA劑量，217例UDCA治療無生化應答的PBC患者隨機分成OCA 10 mg/d組、OCA 5～10 mg/d組和安慰劑組，生化應答判定標準設定為：ALP不超過正常值上限1.67倍，TBil正常，或ALP下降至少15%，結果顯示安慰劑組、OCA 10 mg/d組和OCA 5～10 mg/d組生化應答率分別是10%、47%和46%；OCA 5～10 mg/d組、OCA 10 mg/d組和安慰劑組瘙癢癥發生率分別是56%、68%和38%。可見，OCA治療可獲得更佳的生化應答效應，但增加OCA劑量并不能使患者獲益。

此外，OCA價格昂貴，國內尚未推廣使用。有研究[26]顯示UDCA和UDCA+OCA治療的質量調整壽命年是10.74年和11.78年，對應的花費是14.23萬美元和63.39萬美元，也就是說，OCA的47.37萬美元/質量調整壽命年的成本效益比超出美國普通人10萬美元/質量調整壽命年的可承受范圍，使得OCA即使在美國也不是一種劃算的藥物。2017年9月美國FDA發布了關于OCA在中重度肝損傷患者中的給藥警告，不推薦在失代償期肝硬化PBC患者中使用OCA。

2 免疫抑制劑

2.1 布地奈德 布地奈德是一種高效的糖皮質激素，與受體的結合活性比潑尼松龍強15～20倍，能阻止細胞因子的產生和黏附分子的表達，限制T淋巴細胞的活化，選擇性地抑制B淋巴細胞產生抗體。其通過肝臟的首過效應達90%，全身副作用的風險遠低于經典的類固醇，這一點對于伴有骨質疏松癥的PBC患者來說非常重要[27]。Leuschner等[28]用UDCA 聯合布地奈德治療PBC患者，結果顯示聯合治療后肝酶、IgM和IgG水平改善明顯(P<0.05)，肝組織學評分顯著下降(P<0.001)，但骨量下降也很明顯(P=0.043)。Angulo等[29]采用UDCA聯合布地奈德治療PBC患者，結果觀察到雖然TBil和ALP下降顯著(P=0.001)，但引起的骨量減少更加明顯(P<0.001)。Hempfling等[30]研究布地奈德在PBC Ⅰ/Ⅱ期和Ⅳ期患者中的藥動學和藥效學，結果顯示布地奈德有增加Ⅳ期PBC患者門靜脈血栓形成的風險，早期PBC患者是否采用布地奈德聯合UDCA治療尚需進一步評估。還有專家[31]提出布地奈德聯合OCA治療PBC的設想，但尚未進行臨床觀察。因此，期待更大的臨床試驗來檢測布地奈德對PBC患者的療效和安全性。

2.2 其他免疫抑制劑 硫唑嘌呤片、嗎替麥考酚酯片及甲氨蝶呤片是臨床常用的免疫抑制劑，均具有抑制淋巴細胞增殖作用。臨床研究[32]顯示硫唑嘌呤對PBC患者的瘙癢癥狀無作用，對病死率也無改善，且不良事件如皮疹、嚴重腹瀉及骨髓抑制等不容忽視。Talwalkar等[33]調查表明嗎替麥考酚酯片與PBC的重要臨床益處無關。甲氨蝶呤對PBC患者病死率及肝移植需求的影響并無差異，雖可能有益于瘙癢評分、血清ALP及IgM的改善，但這些不足以支持甲氨蝶呤適用于PBC患者[34]。

可見，免疫抑制劑對PBC患者的療效和安全性尚不確定。對UDCA應答不佳的PBC患者需全面評估病因，慎重使用免疫抑制劑。

3 貝特類藥物

貝特類藥物是常用的降血脂藥物，是過氧化物酶體增殖物激活受體α激動劑，具有抗膽汁淤積、抗炎及抗纖維化作用，對UDCA應答不佳PBC患者顯示出一定的療效[35-38]。一項Meta分析[39]觀察苯扎貝特聯合UDCA治療難治性PBC患者的療效，結果顯示聯合治療可顯著改善PBC患者的生化應答反應及瘙癢評分。Corpechot等[40]觀察到使用UDCA聯合苯扎貝特治療后生化應答率明顯高于安慰劑組和UDCA單藥組。Honda等[41]研究顯示UDCA聯合苯扎貝特治療后，PBC患者的GLOBE評分和UK-PBC評分均得以改善。另有報道[42]顯示UDCA聯合苯扎貝特治療對纖維化程度輕、膽汁淤積嚴重的PBC患者有效，對ALP未完全正常化的晚期患者仍有發生嚴重事件的風險。王璐等[43]使用非諾貝特聯合UDCA治療對UDCA應答不佳的PBC患者，結果發現血清ALP、AST、ALT和GGT水平均明顯降低，5年、10年和15 年非肝移植生存率明顯高于單藥UDCA治療組。可見，對UDCA生化應答不佳的PBC患者及早聯合貝特類藥物，可獲得更佳的生化應答，但遠期預后尚需進一步驗證。

4 中醫藥治療

4.1 證型辨識 中醫學理論中無PBC病名，基于PBC的臨床特征和疾病發展史，可將其歸屬于“虛勞”、“脅痛”、“黃疸”、“積聚”和“鼓脹”等范疇。中醫學的辨證方法主要包括八綱辨證、衛氣營血辨證、六經辨證、三焦辨證和臟腑辨證等。“證”是中醫學認識和治療疾病的核心，表現出一組特定的綜合揭示疾病本質的癥狀和體征。只有將“證”辨別清楚，才能擬方施治。程良斌等[44]用氣血津液和臟腑辨證將PBC分為肝郁脾虛證、濕熱蘊結證、濕滯血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證和脾陽不振證。張寧等[45]對已發表的PBC中醫證候類文獻進行整理，結果發現排在前6位的證型為：肝郁脾虛、肝腎陰虛、濕熱瘀血、濕熱蘊結、脾胃氣虛和濕滯血瘀。

4.2 辨證論治 “辨證論治”是中醫學診治疾病的基本原則。劉貝等[46]認為PBC可從以下證型進行論治：肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、肝膽濕熱證、瘀血阻絡證和瘀熱互結證。常占杰教授[47]認為脾胃虧虛證貫穿于PBC的整個病程，治療中應顧護脾胃，以四君子湯為基礎方；無癥狀期且肝功能正常者以肝郁脾虛證多見，治以健脾疏肝，方選黃芪四君子湯合柴胡疏肝散；無癥狀期且肝功能異常者以瘀血阻絡證多見，治以健脾活血，方選黃芪四君子湯合膈下逐淤湯加減；癥狀期以肝血虛夾雜濕熱證多見，治以健脾養血、利濕退黃為主，方選黃芪四君子湯合四物湯加減；肝功能失代償期以肝脾腎虧虛夾雜水濕證多見，治以健脾利水或健脾化濕、健脾養血止血，方選黃芪四君子湯合歸脾湯加減。可見，PBC病變部位主要在肝、脾、腎三臟，病理因素以氣滯、血瘀、濕熱、氣虛、陰虛為主。

4.3 中西醫聯合應用 在UDCA基礎上聯合中醫辨證論治可改善PBC患者的臨床癥狀和生化應答。陳佳良等[48]研究UDCA聯合中藥治療PBC患者的療效，中藥湯劑包括逍遙散和茵陳蒿湯，中成藥限于鱉甲軟肝膠囊、扶正化瘀膠囊、九味肝泰膠囊和茵梔黃膠囊，結果顯示PBC患者的整體生化應答率為35.0%，UDCA聯合中藥組為43.0%，UDCA單藥組為27.9%，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。楊磊等[49]采用UDCA聯合養陰通絡湯治療PBC患者，結果發現聯合治療后中醫癥狀積分明顯下降。中西藥聯用可取得較好的療效，但臨床規范化設計、療效標準化評價體系尚需進一步完善，以明確中西藥聯用的療效優勢與作用特點。

5 潛在藥物靶點

開發新的藥物靶點對于難治性PBC患者來說是非常重要的。臨床和實驗數據證實了PBC的免疫發病機制，表明免疫療法可能是一種有前途的治療選擇[50]。Li等[51]觀察到高細胞毒性殺傷細胞凝集素樣受體G1(killer cell lectin-like receptor G1，KLRG1)陽性表達的淋巴細胞大量浸潤PBC肝門靜脈，肝臟KLRG1基因的表達和KLRG1+淋巴細胞的豐度與肝移植和血清ALP水平呈正相關，這一結果提示靶向KLRG1+淋巴細胞可作為開發PBC治療藥物的合理途徑。Vignoli等[52]研究結果顯示PBC的血清代謝特征為丙酮酸、檸檬酸、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和乳酸水平的改變，呈現出獨特的代謝組學指紋，這導致人們推測能量代謝受損可能與腸道菌群改變有關，這些數據為了解PBC的致病機理和檢測新的治療靶標提供了線索。

總之，UDCA是治療PBC的一線藥物，OCA、貝特類或免疫抑制劑等藥物雖可進一步提高生化應答率，但需密切監測藥物安全性。中醫學者可根據PBC患者的體質辨清虛實主次，調整臟腑功能，達到陰陽平衡。