不同直接抗病毒藥物方案對基因1b型慢性丙型肝炎及代償期丙型肝炎肝硬化臨床結局的影響

侯藝輝，劉騰飛，趙曉青，張繚云

1 山西醫(yī)科大學，太原 030001； 2 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院 感染病科，太原 030001

慢性丙型肝炎(CHC)是由一種HCV感染引起的慢性肝病，傳播方式主要有血液或血制品、性接觸及母嬰傳播[1]。CHC臨床癥狀一般較輕微，常被患者忽視，導致病情被延誤，進展為肝硬化和肝癌，嚴重威脅人類健康。直接抗病毒藥物 (DAAs)的上市，使CHC治療發(fā)生了劃時代的改變，我國DAAs獲批上市較晚，藥物應用于臨床時間短，臨床數據有限，有些潛在不良反應尚未發(fā)現。本研究旨在觀察不同DAAs聯合方案對1b型HCV感染者及丙型肝炎代償期肝硬化患者臨床結局的影響，為后續(xù)抗病毒治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2018年1月-2018年12月在山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院感染科就診的CHC患者及丙型肝炎代償期肝硬化(compensatory liver cirrhosis，CLC)患者。納入標準：(1)所有患者的診斷均符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]，即抗-HCV及HCV RNA 陽性；(2)HCV基因分型為1b型；(3)接受 DAAs 抗病毒治療。排除標準：(1)DAAs治療前確診為失代償期肝硬化、肝癌或合并有其他惡性腫瘤的患者；(2)有心臟疾病尤其是伴有心律失常并應用胺碘酮的患者；(3)半年內有干擾素治療史；(4)同時應用與DAAs有相互作用并影響DAAs代謝的藥物，例如抗結核藥、抗癲癇藥。該研究方案經由山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會審批[批號：(2013)倫審字(62)號]，患者均簽署知情同意書。

1.2 DAAs方案選擇原則 根據患者治療前肝功能、腎功能及并發(fā)癥所用藥物，注意藥物間相互作用(drug-drug interactions，DDIs)而選擇相應抗病毒方案進行治療。(1)DAAs方案：基于當時已獲批DAAs藥物的可選方案，1b型患者可選方案有索磷布韋聯合維帕他韋(SOF+VEL)，艾爾巴韋格拉瑞韋片(EBR+GZR)，奧比帕利聯合達塞布韋(OBV+DSV)，索磷布韋聯合達拉他韋(SOF+DCV)，索磷布韋聯合利巴韋林(SOF+RBV)方案；(2)肝功能：在肝功能正常或代償期肝硬化患者中應用含蛋白酶抑制劑(proteasome inhibitor，PI)的藥物，需密切監(jiān)測ALT、TBil等指標變化，注意藥物引起肝硬化失代償風險；(3)腎功能：由于SOF及其主要代謝物通過腎臟代謝，腎功能不全時會引起血藥濃度的改變，故對腎功能不全者，在慢性腎臟病4期、5期以及尿毒癥患者中，避免使用含SOF的方案[3-4];(4)DDIs：對于因合并癥同時用藥的患者，查找HCV藥物相互作用表，選用較合理的方案，因SOF與RBV均不經細胞色素P450酶類代謝，故SOF+RBV方案潛在DDIs風險較小；如合并用藥復雜或病史、用藥史不明確時，應謹慎使用OBV+DSV方案[5]。

根據上述方案選擇原則，該研究共納入基因1b型HCV感染者115例，其中CHC患者91例，28例采用SOF+VEL方案，21例采用EBR+GZR方案，16例采用OBV+DSV方案，13例采用SOF+DCV方案，13例采用SOF+RBV方案；CLC患者24例，15例采用SOF+VEL方案，4例采用EBR+GZR方案，5例采用SOF+DCV方案，(SOF+RBV方案療程24周，其余方案療程均為12周)。

1.3 觀察指標 患者治療前進行HCV基因分型(采用PCR-測序法，試劑購自中山大學達安基因股份有限公司，檢測儀器：基因測序儀ABI3500-DX，性能指標：(1)檢測范圍5×103IU/ml～5×108IU/ml；(2)最低檢出量：5×103IU/ml，按說明書操作)。收集入選患者治療過程中血清 HCV RNA(采用實時熒光定量PCR法，試劑購自蘇州天隆生物科技有限公司，檢測下限50 IU/ml)、血常規(guī)、肝功能、甲胎蛋白、血脂血糖、腎功能等相關實驗室檢查結果。

1.4 療效判斷標準 主要療效指標：超快速病毒學應答率(super rapid virological response，SRVR)：抗病毒治療1周HCV RNA不可測；快速病毒學應答率(rapid virological response，RVR)：抗病毒治療4周時HCV RNA不可測；完全早期病毒學應答(complete early virological response，cEVR)：治療第12周時HCV RNA不可測；持續(xù)病毒學應答率(sustained virological response，SVR)：治療結束后12周時HCV RNA不可測，表示為SVR12。次要療效指標：ALT/AST復常率。

1.5 DAAs不良反應 詢問并記錄患者治療過程中是否有頭痛、腹瀉、惡心嘔吐等不良事件的發(fā)生，并詳細記錄其發(fā)生的頻率和程度。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，2組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25～P75)表示。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 91例CHC患者中14例患者合并高血壓(5例服用硝苯地平緩釋片、7例服用苯磺酸左旋氨氯地平片、2例服用依那普利)，1例患者合并輕度腎功能不全，1例患者合并產后抑郁癥[同時服用喹硫平50 mg(1次/d)]和鹽酸氟西汀分散片20 mg(1次/d)，根據藥理作用，之后減喹硫平至25 mg]。24例CLC患者中4例患者合并高血壓(1例服用苯磺酸左旋氨氯地平片、1例服用依那普利、2例服用氫氯噻嗪片)，3例患者合并輕度腎功能不全。115例患者基線特征見表1。

表1 患者基線特征

2.2 病毒學應答情況 115例患者無論HCV RNA的基線水平、采用何種DAAs抗病毒方案，總療效為：在DAAs治療1周時患者獲得SRVR達90.4%，治療4周時RVR率達98.2%，治療12周時cEVR率達100%，治療結束后12周SVR12達100%。不同抗病毒治療方案在治療1周及4周時HCV RNA陰轉率差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 生化學應答

2.3.1 DAAs治療對肝功能的影響 115例患者經DAAs抗病毒治療12周，109例(94.8%)肝功能指標恢復正常，未見有異常升高。不同抗病毒方案均可明顯改善患者肝功能，不同抗病毒方案組間療效差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表3) 。

進一步分析顯示，對于使用較多的SOF+VEL抗病毒方案(CHC組28例，CLC組15例)，2組患者治療前后的肝功能(ALT)復常率分別為89.3%(25例)、80.0%(12例)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.14，P>0.05)。

表3 不同抗病毒方案治療12周肝功能復常率比較[例(%)]

對含PI方案的患者(n=37)治療前后的肝功能水平進行統(tǒng)計，患者治療前ALT為(73.19±24.44)U/L，AST為(45.48±15.36)U/L，治療12周時ALT為(27.22±8.56)U/L，AST為(21.48±6.60)U/L，結果顯示治療前后ALT、AST差異均有統(tǒng)計學意義(t值分別為5.80、5.37，P值均<0.05)。

2.3.2 DAAs治療對腎功能的影響 經DAAs抗病毒治療12周，CHC患者血肌酐為(69.38±19.27)μmol/L，CLC患者血肌酐為(60.13±9.45)μmol/L，與治療前相比未見有明顯升高或降低，差異均無統(tǒng)計學意義(t值分別為1.32、0.56，P值均>0.05)。

2.4 DAAs治療期間不良反應事件的發(fā)生情況 1例患者采用SOF+RBV治療1個月時，因發(fā)生溶血而出現全身皮膚、鞏膜黃染，后改用SOF+DCV；1例患者服用OBV+DSV時出現全身皮疹而改用EBR+GZR；其余不良反應輕微，出現2例惡心，1例頭暈，1例心悸，所有患者沒有因不良反應而退出治療。

3 討論

HCV感染影響了全世界1.3～1.5億人，是肝硬化和肝癌的主要病因[6]，抗病毒治療清除HCV是治療的關鍵措施[7]。自2017年DAAs在我國上市以來，口服抗病毒以其方便、副作用小、短療程等優(yōu)點，廣泛應用。丙型肝炎基因分為6型[8]，在我國，除4型外，其余基因型病毒感染均有分布，且有明顯地域差異，全國感染HCV的基因型以1b型(56.8%)與2型(24.1%)為主，山西省丙型肝炎基因型分布與國內大致相同，以基因1b型為主[9]。

本研究結果顯示，無論何種抗病毒方案，均可獲得快速病毒學應答，其SRVR為76.9%～95.3%，SVR12均為100%。SOF+RBV療程24周，雖然統(tǒng)計12周時HCV RNA已經陰轉，但為了鞏固療效，患者仍按指南完成24周療程，并計算其SVR12，與其他組別進行統(tǒng)計分析。此外，本研究結果與諸多相關真實世界研究[10-12]結果相符，例如來自我國香港地區(qū)一項94例基因1b型CHC患者應用SOF聯合DCV方案的真實世界數據[12]顯示，其SVR12達100%，并無嚴重不良事件發(fā)生。

表2 不同抗病毒方案治療1周、4周、12周及結束后12周時HCV RNA陰轉率比較[例(%)]

注：“-”表示無相關數據。

丙型肝炎慢性化率高，很多未經抗病毒治療的患者出現肝病進展甚至發(fā)生肝硬化或肝癌。許多患者除患丙型肝炎外，還同時患有其他疾病，導致用DAAs抗病毒治療時合并用藥的機會增加，DDIs發(fā)生風險增加。相關研究[5]指出，復合制劑發(fā)生DDIs的概率明顯高于單藥治療；單藥中，SOF發(fā)生DDIs的風險最低，而3D方案中包含P-gp和(或)細胞色素P450 3A4的酶底物及抑制劑，最易發(fā)生DDIs；其次是Daclatasvir以及Ledipasvir[13]。本研究中在治療前充分評估DDIs，盡量規(guī)避已知的DDIs，治療過程中未出現DDIs。

丙型肝炎治療經常遇到的問題是藥物對肝、腎功能的影響。個別DAAs會對肝、腎功能產生不同程度的影響[6,14]，本研究分別分析了含PI方案和SOF方案的DAAs治療前后肝腎功能指標的變化，結果顯示DAAs抗HCV療效顯著，治療后患者肝功能指標明顯改善，也沒有發(fā)生肝功能惡化的情況，而對患者腎功能指標的分析顯示，DAAs治療后對腎功能正常的患者無明顯影響。

本研究結果顯示，DAAs治療過程中不良事件較少且輕微，但選擇方案時應注意到PI對肝損傷的副作用、SOF對腎功能的要求以及DDIs，避免臨床不良反應的發(fā)生，在此提醒醫(yī)師在治療過程中仍應給予更多的關注，尤其是發(fā)生需要改變原治療方案的不良事件，如溶血等。

本研究所有患者均未發(fā)生病毒學或病情反彈，雖留取了患者治療前的標本，因沒有出現療效不佳或復發(fā)患者，故均未做基線耐藥監(jiān)測。

綜上所述，本研究根據患者病情、經濟承受能力、個性化選擇不同DAAs治療方案，對基因1b型CHC及CLC患者的治療均可獲得滿意的SVR，并且能顯著改善患者肝功能，不良反應少且輕微、可逆。提示上述幾種DAAs治療在我國基因1b型CHC患者均可獲得滿意的病毒學應答及生化指標的改善。鑒于本文為隨機對照試驗研究，基于有限的樣本量，結論仍需臨床真實世界研究進一步驗證。