HBV相關慢加急性肝衰竭患者短期預后預測模型的建立與評價

胡 輝，黃貝貝，寧 玲，江守偉，沈 強，劉 磊，李 磊

安徽醫科大學附屬省立醫院 感染病科，合肥 230001

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是指在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起短期內出現以黃疸急性進行性加深、凝血功能障礙為主要肝衰竭表現的綜合征[1]，常合并嚴重并發癥，起病迅速，病情進展快，治療手段有限，總體預后不佳，短期生存率低。

在我國，引起肝衰竭的主要病因是HBV感染。HBV感染相關慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)的早期診斷和準確預后評估對于指導治療策略選擇、合理使用醫療資源具有重要現實意義。目前HBV-ACLF的治療主要包括內科綜合支持治療、人工肝治療和肝移植[2]。前者通過一般支持治療、對癥處理、病因學治療及并發癥防治，部分患者經綜合治療后病情可以得到有效控制，預后良好。但仍有部分患者病情持續惡化，需適時行人工肝或肝移植，預后差。臨床上如何盡早對病情進展進行有效評估，對短期生存預后準確判斷，對指導臨床治療策略調整、合理利用醫療資源具有重大的現實意義。本研究通過回顧性分析HBV-ACLF住院患者的臨床資料，評估各項指標對患者12周生存預后的預測價值，旨在擇取最佳預后影響因素，建立一種簡便實用的臨床預后評價模型。

1 資料和方法

1.1 研究對象 收集2015年4月-2018年8月在本院確診HBV-ACLF的67例患者的臨床資料，根據確診后12周隨訪生存情況分為生存組(n=28)和死亡組(n=39)，HBV-ACLF診斷標準參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]、《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]，并排除合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、藥物性肝炎、酒精性肝炎、其他嗜肝病毒(HAV、HEV、HCV)感染、妊娠、慢性腎功能衰竭及合并其他嚴重疾病等情況。所有患者入院后均接受規范治療，包括口服核苷(酸)類似物抗病毒、保肝降酶、輸注白蛋白、血漿等對癥支持治療。本研究通過安徽醫科大學附屬省立醫院醫學倫理委員會審批，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、TBil、國際標準化比值(INR)、肌酐(Cr)、血清鈉(Na)、PLT、ALT、AST、Alb、血清胱抑素C(serum cystatin C，CysC)。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)診斷參照2015年國際腹水俱樂部提出的新的診斷標準[4]，Cr基線值為患者入院前3個月最后一次血Cr值(既往無血Cr值采用入院時血Cr值)，若升高超過基線的50%(7 d內)或超過26.5 μmol/L(2 d內)則診斷為AKI。終末期肝病模型(MELD)評分按照以下公式計算: r=11.2×ln(INR)+9.6×ln[Cr (mg/dl)]+3.8×ln[TBil (mg/dl)]+6.4×病因(膽汁淤積性、酒精性取值為0,其余取值為1)[5]。

1.3 統計學方法 采用SPSS16.0和MedCalc 15.8統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用x±s表示，2組間比較采用t檢驗；符合偏態分布的計量資料采用M(P25～P75)表示，2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。應用logistic回歸分析進行多因素分析，并建立新預測模型。繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)，采用DeLong法對新預后模型和MELD評分進行ROC曲線下面積(AUC)比較。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 67例患者中男57例，女10例，年齡27～85歲，平均(49.37±13.06)歲。死亡組患者的年齡、TBil、INR、CysC、MELD評分均高于生存組，合并AKI患者的近期生存率明顯差于無AKI者(P值均<0.05)(表1)。

表1 2組患者一般臨床資料比較

2.2 預后影響因素 將表1中P<0.1的指標納入多因素logistic回歸分析，結果顯示TBil、INR、CysC和PLT是HBV-ACLF患者生存預后的獨立影響因素(P值均≤0.05)(表2)。將表2中HBV-ACLF患者預后影響因素進一步行多因素logistic回歸分析并構建預后模型TICP，TICP=0.013×TBil+2.286×INR+1.067×CysC-0.018×PLT-8.618(表3)。

表2 HBV-ACLF患者生存預后多因素logistic回歸分析

注:OR,比值比；95%CI，95%可信區間。

表3 HBV-ACLF患者預后影響因素多因素

2.3 TICP模型與MELD評分的比較 TICP模型與MELD評分的AUC比較差異有統計學意義(Z=2.708，P=0.007)(圖1)。相較于MELD評分，TICP預測HBV-ACLF患者短期生存情況的準確度、敏感度、約登指數更顯著，TICP模型的預測效能明顯優于MELD評分(表4)。

表4 TICP模型和MELD評分對HBV-ACLF患者短期預后評估價值比較

圖1HBV-ACLF患者生存預后模型ROC曲線比較

3 討論

HBV-ACLF是在HBV慢性感染的基礎上，驟然起病，病情快速進展，在短時間內引起多器官功能衰竭，AKI是其嚴重并發癥之一[6]。有研究[7-8]表明，在ACLF患者中，不可逆AKI患者的30 d病死率明顯高于無AKI患者。本研究發現合并AKI的ACLF患者的死亡比例明顯高于無AKI者，因此考慮腎功能及病因因素，能有效評估ACLF患者的預后。

ACLF患者并發AKI的病因至今未明確闡述[9-10]，可能與肝臟、腎臟及全身循環改變有關，主要是腎血管收縮導致腎灌注或腎小管濾過率減少的結果。患者處于外周血管擴張、血容量不足狀態下，腎素-血管緊張素系統激活，導致腎臟血管收縮，引起腎損傷，發生AKI。另外，也有研究[11]表明，并發AKI可能與肝臟本身受損程度、感染等有關，主要原因為肝衰竭導致的特殊循環狀態和體內內毒素、炎癥因子水平的增加。肝衰竭患者肝臟本身肝細胞大量壞死，釋放炎癥因子增多，清除內毒素和炎癥因子能力下降，從而引發系統性炎癥反應綜合征，導致腎臟損傷。

目前，我國AKI的診斷及分期上采用Cr和尿量作為主要標準[12]，Cr仍是最常用的腎功能臨床指標。但Cr受多因素影響，有諸多局限性，不能及時反映早期腎功能的改變[13]，導致估算腎小球濾過率(eGFR)被低估。CysC是一種廣泛表達于各類細胞核的小分子量蛋白，可經腎小球自由濾過，幾乎完全被近端腎小管重吸收，而腎小管自身不分泌。CysC生成率恒定并釋放入血，且水平不易受到年齡、性別、種族及體質量等影響，尤其是不受炎癥、高膽紅素血癥的影響[14]，能更有效客觀地反映腎損傷的早期變化[15]，對eGFR的評估更準確[16-18]，是一種理想的生物標志物[19-23]。Wan等[20]和Markwardt等[21]的多元logistic回顧分析顯示CysC是AKI的獨立危險因素，隨肝衰竭患者病情程度加重，CysC水平進一步升高，與本研究結果相一致。

本研究顯示PLT是HBV-ACLF短期預后的保護因素，即PLT水平降低，患者病死率明顯升高。在疾病的發展過程中，PLT降低有眾多可能的相關因素參與：脾功能亢進；HBV慢性感染引起骨髓抑制；促血小板生成素合成減少；彌散性血管內凝血引起PLT消耗增多等[24-25]。也有研究[26-27]表明，PLT含有豐富生長因子，如血清素(serotonin，5-羥色胺)，能促進肝臟再生。這可能為HBV-ACLF合并PLT較少患者綜合救治手段的改進提供了新的方向。

MELD評分最初由Malinchoc和Kamath等于2000年建立[28]，用于評估肝硬化患者經頸靜脈門-體分流術后的臨床轉歸，該模型包含TBil、Cr、INR及肝硬化病因等4個指標，其考慮到腎功能損傷對肝衰竭患者預后的影響。我國的肝衰竭診治指南也將TBil和INR作為確診肝衰竭的重要參考標準。本研究發現CysC和Cr同樣作為腎功能變化的標志物，前者在反映早期腎功能改變更有優勢，同時發現CysC(OR=2.908)對患者生存情況的影響作用高于TBil(OR=1.013)，低于INR(OR=9.833)，進一步分析結果發現，TICP模型AUC顯著大于MELD評分(P<0.05)，而且TICP在敏感度、特異度、準確度以及約登指數等方面優于MELD評分。當TICP評分>-0.068，HBV-ACLF患者生存率明顯下降。

TICP與新近建立的ACLF預后模型如中國重型乙肝肝炎研究組-ALCF評分[29]、亞太肝病研究學會ACLF研究聯盟-ACLF評分[30]等相對比，可以在保證有效預測短期生存預后的同時，具有指標客觀、易獲取和計算簡便等優點，因此更適合于臨床實際應用。

綜上所述，本研究通過回顧性分析HBV-ACLF患者12周預后生存指標，發現TBil、INR、CysC、PLT是其獨立影響因素，與經典的MELD評分系統比較，將四者聯合建立的TICP模型具有預測能力佳，相關指標客觀、易得、估算簡便等特點，能有效協助一線臨床醫師及時有效地評估HBV-ACLF患者的短期生存預后，以指導治療方案調整，及時恰當選擇肝移植時機、合理有效使用醫療資源。