體外膜肺氧合技術對腦心雙死亡器官捐獻供肝的保護作用

丁利民，李新長，羅文峰，楊小剛，黃小梅，徐志丹

江西省人民醫院 器官移植科，南昌 330006

腦心雙死亡器官捐獻(donation after brain death plus cardiac death，DBCD)在器官獲取之前因全身血流動力學不穩定，會引起組織缺氧、酸中毒、細胞間穩態破壞、炎性通路大量激活而造成器官功能不同程度的損傷，供肝質量較傳統供肝、親屬活體來源差[1-2]，因此切實做好公民逝世捐獻器官功能評估、器官功能保護及臨床應用是當前亟需解決的難題。體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是以體外循環系統為基本設備，采用體外循環技術進行操作和管理的一種中、短期心肺輔助治療技術，可替代心、肺功能，為全身的組織器官提供血流灌注和氧供。ECMO主要用于嚴重呼吸和心功能不全患者的過渡支持治療，近年來也應用于難以糾正的心臟停搏患者，在公民逝世后器官捐獻中逐步得到應用及推廣[3]。本文對運用ECMO技術成功實施DBCD供肝移植及常規DBCD肝移植患者的臨床資料進行總結，并分析探討供肝保護及移植的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集本院2015年1月-2018年12月運用ECMO技術完成DBCD肝移植供者/受者及常規DBCD肝移植供者/受者的臨床資料。納入供者均根據《中國心臟死亡器官捐獻工作指南(第2版)》[4]實施死亡判定。納入受者術后常規用藥方案基本相同，主要包括：預防感染、抗排斥、抑酸護胃、護肝、抗凝、支持等，出院后患者均在本院常規隨訪。本研究方案經由江西省人民醫院倫理委員會審批(批號：2015029)，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 ECMO技術 首先由腦死亡判定小組判定腦死亡，家屬簽署放棄治療同意書及捐獻志愿書，拔除氣管插管停用升壓藥，應用ECMO等待心臟停跳。在超聲引導下分別經股動、靜脈ECMO插管，行股靜脈和股動脈ECMO原位體內灌注。管道準備完成后啟動ECMO，ECMO流量維持50～75 ml·kg-1·min-1，ECMO吸入氧濃度為50%～60%，給予肝素行全身抗凝處理。運用彩超監測肝動脈、門靜脈血流情況。心臟停跳宣布死亡后留取血液標本檢測肝腎功能。完成腹主動脈、門靜脈插管開始進行器官冷灌注時停止運行ECMO。肝腎器官獲取后于0～4 ℃保存。

1.3 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件進行數據分析。計量資料以±s表示，2組間比較采用t檢驗；計數資料2組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝移植供者一般資料 共納入一般情況及肝功能接近的供者32例，其中男26例，女6例，年齡21～64歲，BMI平均(21.33±3.22)kg/m2。肝移植供者中原發病顱腦損傷14例，自發性腦出血17例，良性腦瘤并腦干功能衰竭1例，4例供者接受過心肺復蘇(2例接受過1次心肺復蘇，2例接受過2次心肺復蘇)。將32例供者分為對照組(常規DBCD肝移植)和研究組(運用ECMO技術完成DBCD肝移植)，每組各16例。2組性別比、年齡、BMI、冷熱缺血時間、捐獻前未運用ECMO時肝功能比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)，具有可比性。

表1 肝移植供者一般資料

2.2 肝移植受者一般資料 32例肝移植受者中男27例，女5例，年齡35～62歲，BMI平均(23.43±2.85)kg/m2。將32例肝移植受者分為對應的對照組和研究組，每組各16例。受者對照組中原發疾病為肝惡性腫瘤10例，乙型肝炎肝硬化失代償期4例，肝豆狀核變性1例，急性重癥肝炎1例。受者手術采用經典原位肝移植13例，背馱式肝移植3例。受者研究組中原發疾病為肝惡性腫瘤9例，乙型肝炎肝硬化失代償期5例，酒精性肝硬化1例，急性重癥肝炎1例。受者手術采用經典原位肝移植12例，背馱式肝移植4例。兩組性別比、年齡、肝腎功能、凝血功能、術前MELD評分、供肝重量與受者體質量比(GRWR)等比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表2)，具有可比性。

表2 肝移植受者一般資料

注：PT，凝血酶原時間；APTT，活化部分凝血活酶時間。

2.3 肝移植供者對照組和研究組器官獲取前各項指標的比較 結果顯示，DBCD供者應用ECMO后生命體征、血流動力學變化、乳酸水平、中心靜脈壓、定時監測的肝功能均得到明顯改善，對照組與研究組相比，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表3)。

表3 肝移植供者研究組與對照組器官獲取前各項指標的比較

2.4 肝移植術后第7天研究組和對照組受者情況比較 32例肝移植受者無手術死亡，未發生原發性移植肝無功能。與對照組受者術后第7天肝功能相比，研究組受者應用ECMO獲取供肝肝移植術后肝功能恢復速度更快，患者住院時間明顯縮短(P值均<0.05)(表4)。

表4 對照組與研究組受者肝移植術后第7天情況比較

3 討論

DBCD供者從拔除氣管插管或停止呼吸機、停用升壓藥至心臟停跳5 min宣布死亡，再到器官獲取冷灌注開始，供者器官不可避免經歷熱缺血損傷，多數DBCD熱缺血時間至少超過15～18 min。臨床上ECMO作為一種有效的心肺支持治療手段，可以減輕心肺功能負荷，有效改善低氧血癥，增加心排血量，改善全身循環灌注，維持心肺循環穩定。在移植領域，相對于傳統的器官保護措施，ECMO的優勢在于：(1)熱缺血早期通過自體血再循環提供氧氣和營養，改善酸中毒，減輕器官的熱缺血損傷；(2)部分恢復機體能量儲備的能力，降低器官炎癥因子表達水平，減輕氧化應激損傷；(3)保持移植器官組織中的谷胱甘肽處于較低水平，降低移植物的氧化應激水平，維持肝組織中腺苷和黃嘌呤高水平表達，從而保護DBCD供肝細胞功能，抑制缺血-再灌注損傷引起的移植后肝細胞癌的復發與生長；(4)能夠對供體器官進行更加精確、即時的評估，為器官獲取和移植手術提供充分的準備時間[5-6]。ECMO在有效且迅速改善低氧血癥和低灌注方面具有明顯的優越性，為實體器官的功能保護提供了技術保障[7-9]。

DBCD供者常見的臨床表現為低血壓、低心排出量、低心臟每搏輸出量、低血容量，最終出現惡性或頑固的低血壓，其血流動力學特點常常是嚴重的“低排低阻”，呈現以分布性休克為核心的多種類型混合的特點，基本機制是血管收縮舒張功能調節異常。DBCD供者如果不接受任何支持性治療，極容易導致獲取供肝失敗[9]。本研究發現，供者研究組應用ECMO后生命體征、血流動力學變化、乳酸水平、中心靜脈壓、定時監測的肝功能均得到明顯改善，供者心率下降至正常范圍，血壓及動脈血氣氧分壓好轉，與對照組供者相比，差異有統計學意義(P值均<0.05)，證實了運用ECMO技術獲取供肝可有效提升DBCD供肝質量，在改善低氧血癥和低灌注方面具有其獨特的先進性。肝移植術后第7天研究組受者肝功能(主要包括TBil、DBil、ALT、AST、ALP、GGT)恢復理想，表明應用ECMO有利于DBCD供肝移植功能的早期恢復。本研究中32例受者總體上恢復較好，這與術前嚴格供肝評估及受者選擇有一定關系，移植受者MELD評分大部分在15～25分，GRWR均大于1%，避免了小肝綜合征的發生[10-12]。

自2015年以來，國家正全力推動公民逝世后自愿捐獻器官，國內外研究[13-15]表明，公民逝世器官捐獻供肝術后各種并發癥的發生率顯著高于傳統的尸體供肝，移植肝的長期存活率較前明顯下降，延長了移植受者的住院時間并增大了受者的經濟負擔。如何在肝移植術前改善DBCD供肝質量，是目前肝移植領域亟待解決的難題。DBCD供者的最終血流動力學特征是有效循環血容量明顯降低和器官組織低灌注，導致器官功能受損，其中組織細胞缺氧是最重要的損傷作用機制。因此，公民逝世后供肝功能保護的目標應是糾正組織細胞缺氧和償還氧債。ECMO為實質性器官功能保護提供了根本的理論和技術保障——氧氣供應和灌注，ECMO模式不僅可避免器官熱缺血損傷且沒有倫理學爭議，還能在體修復器官功能[16]，故合理使用ECMO技術保護供肝質量，對我國公民逝世器官捐獻工作有著積極的作用[17-18]。當前筆者在DBCD供肝移植工作中應用ECMO技術取得了良好的臨床效果和初步的臨床經驗，該成果將有助于改善DBCD供肝移植的遠期療效，但本研究開展移植量偏少，有待在今后的臨床工作中進一步探索及總結。