子宮血管周上皮樣細胞腫瘤七例誤診臨床分析

戈 瑤，賈 妍，楊淑莉，崔滿華

子宮血管周上皮樣細胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa)是一種少見的間葉來源腫瘤，子宮PEComa的生物學性質目前未明，有文獻報道其存在惡性病變的風險，目前治療方案仍以手術為主，輔助治療方案效果尚待觀察。本文回顧性分析我院2011年1月—2017年12月收治的7例子宮PEComa誤診患者臨床資料，并結合相關文獻，討論子宮PEComa的臨床表現、病理及免疫表型特點、診斷與鑒別診斷和治療預后情況，旨在提高臨床醫師對本病的診治水平。

1 臨床資料

1.1一般資料 7例子宮PEComa患者，年齡20～66歲，中位年齡49歲，生育期1例，圍絕經期4例，絕經期2例。入院原因多為下腹部不適、陰道異常出血、“子宮腫物”生長速度過快、腹部可觸及包塊、經量過多。除2例絕經期女性有高血壓基礎疾病外，余未見特殊基礎疾病。

1.2臨床表現 7例均無特異性臨床表現，表現為下腹部不適4例、絕經后陰道出血2例，“子宮腫物”生長速度過快、腹部包塊、經量過多各1例。術中可見腫瘤質地均較柔軟、細膩，無包膜，2例伴有出血及壞死等改變，并可出現腹痛、腹部包塊、盆腔積液、陰道出血等癥狀；5例腫瘤與周圍組織界限清楚，但2例呈浸潤性生長。7例術前均行婦科超聲檢查，且懷疑為子宮內膜病變及盆腔腫物者行腫瘤標志物癌抗原125及癌抗原19-9等檢測均未見明顯異常。臨床表現及醫技檢查結果見表1。

表1 子宮血管周上皮樣細胞腫瘤7例臨床特征

1.3誤診情況 7例術前均未診斷為子宮PEComa，診斷為子宮腺肌癥合并子宮肌瘤2例、盆腔腫物及子宮肌瘤各2例、子宮內膜病變1例。2011～2013年每年分別誤診1例、1例、2例，誤診率0.30%、0.10%、0.09%；2015～2017年每年分別誤診1例，誤診率0.05%、0.11%、0.20%。

1.4確診、治療及預后 7例均行手術治療，術中病理提示為惡性PEComa 3例，良性PEComa及潛在惡性PEComa各2例。2例良性子宮PEComa，予子宮全切除術及子宮病變切除術各1例；2例潛在惡性子宮PEComa，予子宮全切除術及子宮病變切除術各1例；3例惡性患者分別行全子宮+雙側附件切除+盆腔淋巴結清掃術、全子宮+雙側附件切除術、全子宮+雙側輸卵管切除術。7例經術后病理及免疫組織化學染色(免疫組化)證實診斷，除1例因個人原因未行免疫組化外，余6例HMB45均陽性，其中2例局灶陽性；4例SMA、Desmin及H-Caldesmon陽性。7例免疫組化結果見表2，典型病理圖片見圖1。7例術后僅3例(惡性2例、潛在惡性1例)隨訪成功，此3例術前及術后均未行輔助治療，隨訪17～76個月均未發生腫瘤復發及轉移。

表2 子宮血管周上皮樣細胞腫瘤7例免疫組織化學染色結果

2 討論

2.1發展與認識 對于PEComa的認識，起初來源于腎和肝血管平滑肌脂肪瘤、肺透明細胞“糖”瘤及淋巴管平滑肌瘤病。PEComa最初是由Zamboni等[1]于1996年提出，定義為一個包括所有具有血管周上皮樣細胞的病變集團。2001年世界衛生組織將PEComa定義為由血管周上皮樣細胞組成的間葉性腫瘤，且在免疫表型和組織學上有鮮明的特點[2]。目前，PEComa腫瘤家族包括肝和腎血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管肌瘤病、肺透明細胞“糖”瘤、肝鐮狀韌帶/圓韌帶透明細胞肌黑色素細胞瘤[3]以及發生于腹盆腔、消化道、泌尿生殖道、周圍軟組織和皮膚等部位的非特殊類型的PEComa。子宮是非特殊類型PEComa的最好發部位，大部分發生于子宮體部，少部分見于子宮頸部，但惡性者尤為少見[4]。

圖1 子宮血管周上皮樣細胞腫瘤患者典型病理圖片(HE染色)

a.100倍鏡下可見大量腫瘤細胞呈片狀及巢狀分布，細胞質豐富透亮，胞漿呈微嗜酸性，核小，呈圓形或橢圓形，可見小核仁；b.100倍鏡下可見腫瘤細胞呈彌漫浸潤分布，胞漿豐富，可見明顯的網絡狀薄壁血管，間質為豐富的血竇;c.400倍鏡下可見瘤細胞多圍繞血管呈片狀、巢狀分布，部分區域可呈放射狀分布，上皮樣細胞多緊鄰血管周圍分布，類似平滑肌細胞的梭形細胞則離血管較遠；d.200倍鏡下可見視野內大面積出血及凝固性壞死分布

2.2臨床及病理學特征 PEComa對于女性生殖系統而言，好發于子宮，常位于子宮體漿膜下及肌壁間，也有少數患者發生于宮頸及子宮黏膜下[5]。文獻報道該病常單發，少數多發，直徑多在4～30 cm。PEComa較易發生出血及破裂等情況，一旦破裂可導致腹腔內出血，出血量較多、出血速度較快時，甚至可出現失血性休克等癥狀。子宮PEComa患者年齡范圍較廣，但多為中年女性。本病常見癥狀為陰道出血、子宮占位、腹部包塊、腹痛等[6-7]，患者多因上述癥狀就診，部分患者為手術及體檢時偶然發現。患者入院后多初步診斷為子宮肌瘤，手術后病理結果常需免疫組化輔助才可確認為PEComa。我院收治的7例子宮PEComa中，4例初步診斷為子宮多發肌瘤，且其中2例合并子宮腺肌癥；另有2例初步診斷為盆腔腫物，手術過程中發現腫物位于子宮體漿膜下，且直徑均>5 cm，伴有出血或破潰等情況；1例初步診斷為子宮內膜病變，術中發現病變位于子宮黏膜下。本文7例發現時多為圍絕經期，1例為生育期，部分為絕經期，與文獻報道相符。

子宮PEComa并無典型的臨床表現，診斷主要依賴病理免疫學檢查。PEComa的病理大體特征為：腫瘤切面可呈灰白色、灰褐色、灰粉色、灰黃色或多色相間，邊界多清楚，少數邊界模糊，多無包膜，質地柔軟且常較細膩；當腫瘤較大時常伴有出血、破潰、壞死、囊性變等；瘤體多數與周圍組織界限清楚，但部分可見浸潤性生長。鏡下特征：瘤細胞常由巢狀或片狀上皮細胞構成，偶見血管壁含透明顆粒嗜酸性胞質的梭形細胞[8]；細胞質豐富透亮，胞漿呈微嗜酸性，核小，呈圓形或橢圓形，可見小核仁，部分患者可見多核巨細胞和蜘蛛細胞；瘤細胞多圍繞血管呈片狀、巢狀分布，部分區域可呈放射狀分布，上皮樣細胞多緊鄰血管周圍分布，類似平滑肌細胞的梭形細胞則離血管較遠[9]。PEComa免疫學表現為特征性聯合表達肌源性和黑色素生成標記，其中肌源性標記主要為SMA、Calponin、Desmin等，黑色素生成標記為HMB45、MelanA、MITF等；而其中黑色素生成標記陽性對于PEComa的診斷意義非凡。值得注意的是，HMB45在幾乎所有的PEComa細胞中均陽性表達，但部分患者僅在單個細胞胞質中表達，由此就造成了部分患者漏診。文獻報道僅80%的病案顯示HMB45與SMA均為陽性表達，因此若SMA表達陰性時并不能排除PEComa的診斷[10]。肌源性標記與黑色素生成標記表達情況并不完全一致，約80%的病例可出現雙重表達[11]。本院收治的7例中除1例因個人原因未行免疫組化外，余6例HMB45均陽性表達，其中2例表現為局灶陽性；4例表現為SMA、Desmin及H-Caldesmon陽性，且存在平行關系。

2.3良惡性診斷標準 影像學檢查對于婦科腫瘤的初步診斷通常有著至關重要的提示作用，然而對于子宮PEComa而言，影像學檢查一般只能起到初步篩查作用，診斷意義不大。且子宮PEComa的臨床表現不具備特征性，故常與子宮肌瘤、盆腔腫物、子宮內膜息肉等混淆。且大部分患者可依據術后病理檢查確診，術前診斷難度極高。相對而言，對于“肌瘤”短時間內迅速增長，絕經后陰道不規律出血，子宮漿膜下巨大腫物患者應引起警惕。同時，考慮到部分子宮PEComa具有惡性行為，易出現肺部、肝臟、骨遠處轉移[12]或并發淋巴結轉移等情況，導致患者預后差、復發率高、遠期生存率低等。因此，盡早診斷子宮PEComa,同時明確其是否具備惡性潛能，對于臨床工作者及患者均極為重要。

然而，由于PEComa生物學行為的不確定性、發病率較低及缺乏大規模數據研究等因素，目前尚無統一的PEComa生物學診斷標準。當前較為公認的PEComa良惡性診斷標準為：良性：直徑<5 cm，無浸潤，核級不高，細胞不密集，核分裂象<1/50高倍視野，無壞死，無脈管侵犯。潛在惡性：僅有核多形性，或僅直徑>5 cm。惡性PEComa符合以下2項以上條件：①直徑>5 cm；②有浸潤；③有高級別的核；④細胞密集；⑤核分裂象>1/50高倍視野；⑥有壞死；⑦有脈管侵犯[13]。近期，Schoolmeester等[14]應用統計學數據提出了新的診斷參考意見，即排除惡性PEComa應少于以下4個特征：①腫瘤直徑≥5 cm；②呈浸潤性生長；③存在凝固性壞死；④核異型性明顯，核分裂象≥1/50高倍視野。同時Ki67對于判斷PEComa的轉移情況可能有參考意義，一般來說，Ki67陽性率>5%就有可能出現腫瘤轉移[15]。對于子宮PEComa而言，病理檢查結合免疫組化是其診斷金標準。

2.4鑒別診斷 由于子宮PEComa臨床表現無特異性，因此病理檢查結合免疫組化是鑒別PEComa與其他腫瘤的重要手段。一般情況下，子宮PEComa需與以下幾種腫瘤鑒別：①上皮樣平滑肌瘤：上皮樣平滑肌瘤以上皮樣細胞為主，約1/4為透明細胞，細胞呈圓形、梭形或多邊形，胞漿呈嗜酸性；而PEComa細胞胞漿多透明或呈嗜酸性。更具有鑒別意義的是上皮樣平滑肌瘤無網絡狀薄壁血管，HMB45常陰性表現，而SMA全部陽性表達。但文獻報道個別上皮樣平滑肌瘤HMB45可陽性表達，且腫瘤細胞數量較少[16]。②子宮內膜間質肉瘤：子宮內膜間質肉瘤HMB45幾乎均陰性表達，但CD10呈彌散性強陽性表達，而PEComa CD10僅部分表達。值得注意的是，絕大多數子宮內膜間質肉瘤雌、孕激素受體均為陽性，而PEComa僅部分表達。③透明細胞肉瘤：透明細胞肉瘤細胞胞質透明或呈嗜酸性，呈巢狀或束狀排列，部分可見多核細胞，部分區域可見粗大的膠原纖維束，但其缺乏特殊的血管周上皮樣細胞排列，HMB45、S-100均陽性表達，而PEComa中S-100幾乎均陰性表達。④轉移性惡性黑色素瘤：惡性黑色素瘤S-100幾乎均為陽性表達，而SMA陰性表達；而PEComa中SMA一般為陽性表達，S-100陰性或極少陽性表達。

2.5誤診原因分析 本文7例誤診疾病為子宮肌瘤、子宮腺肌癥、盆腔腫物、子宮內膜病變。誤診原因首先在于子宮PEComa并無診斷性臨床特征，患者主要因腫瘤發生部位特殊、生長速度過快、腫瘤破潰等原因出現腹部可觸及包塊、月經量異常、劇烈腹痛、陰道不規律出血、下腹部不適等癥狀；其次，該病目前發病率極低，缺乏大規模數據統計，接診醫師對于超聲、MRI、CT、腫瘤標志物等輔助檢查項目缺乏準確的認識，無法為其術前診斷提供參考依據；第三，目前子宮PEComa的發病原因及機制尚未有統一定論，對于發病高危因素缺乏準確認知，無法準確判斷高危人群；第四，子宮PEComa的診斷主要依據病理免疫組化結果，同時需經驗豐富的病理科醫師進行診斷，而根據該病特點，極少有醫師會在術前行診斷性穿刺，故術前及術中確診的可能性較低。

2.6治療及預后 手術一般是子宮PEComa首選的治療方案，手術方式包括單純腫瘤病灶切除術、全子宮切除術、全子宮+雙側附件切除術等。值得注意的是，由于診斷的困難性，一般術中病理結果不能準確診斷PEComa，多數為懷疑診斷，因此一般多由手術醫師依據臨床經驗并綜合考慮患者年齡、生育要求、瘤體大小、瘤體與周圍組織關系以及腫瘤是否存在破潰、壞死、出血等情況判斷手術范圍。由于婦科PEComa目前尚缺乏治療指南，手術完整切除、術后定期隨訪仍是目前本病主要的治療手段。就目前來看，保留生育功能手術僅在考慮腫瘤良性、瘤體較小的情況下適用[17]。因PEComa為間葉組織來源腫瘤，故部分學者提出可選用化療藥物行輔助治療，但至今大多數學者認為PEComa對放化療不敏感，且有效治療方案不明確[18]。近年來，有學者報道用雷帕霉索靶蛋白(mTOR)抑制劑馱瑞塞爾[19]與mTOR抑制劑西羅莫斯[20]治療PEComa取得了較好的效果，提示mTOR抑制劑在PEComa靶向治療中有積極意義，但由于本病發病率低，術前和術中診斷困難等原因，其具體治療效果仍有待進一步觀察。

一般若PEComa病理結果提示為惡性或潛在惡性，則部分患者手術后可能需行輔助治療，但目前資料顯示，手術聯合輔助放化療患者復發率高于單純手術切除患者，考慮原因為單純切除者多為良性或低度惡性患者，而輔助治療者多為惡性患者[21]，雖然該結論有待進一步觀察，但是這樣的結論提示術后輔助治療對于惡性PEComa的治療有效性仍未能明確。本文7例術后僅3例(惡性2例、潛在惡性1例)隨訪成功，此3例術前及術后均未行輔助治療，隨訪17～76個月均未發生腫瘤復發及轉移。鑒于隨訪時間相對較短，不能排除上述患者日后復發及轉移的可能性，故仍有待于進一步隨訪觀察。

由上述相關論述可考慮，惡性及潛在惡性子宮PEComa患者行手術治療后，若手術范圍足夠，是否可先行觀察，不給予輔助治療，定期復查，待發現復發及轉移情況后再給予相應治療，以免對患者造成過度傷害；另一方面由于輔助治療效果的不確定性，術前及術后的輔助治療在一定程度上可能會對患者造成較大的傷害。與此同時，由于目前對于惡性子宮PEComa的復發及轉移時間無明確報道，因此長期隨訪觀察、定期檢查對于惡性或潛在惡性子宮PEComa患者至關重要。

綜上，子宮PEComa是一種非常罕見的女性生殖系統腫瘤，臨床表現無特異性、術前診斷困難，病理聯合免疫組化為其診斷金標準。目前該病尚無完善的治療體系，多行手術治療，且手術范圍多根據術者的臨床經驗進行選擇。對于手術治療后患者是否進行相關的輔助治療目前爭議較大，無明確臨床證據表明術前及術后輔助治療有明顯的臨床效果。目前本病尚無復發及轉移的大致時間，因此長期隨訪是及時發現其復發、轉移并及時治療的關鍵。