血漿BDNF、IL-6及IL-1β水平與抑郁癥的相關性研究

馮 磊，邵明陽，胡屹偉

抑郁癥是以情緒低落、興趣減低、思維遲緩或認知功能損害為主要表現的一種精神病理狀態，易反復發作，嚴重者易出現自殘或輕生行為[1-2]。目前抑郁癥發病機制尚不清楚，主要機制有免疫學說、神經營養假說等，其中免疫學說傾向細胞因子分析，主要細胞因子包括白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素1β(IL-1β)等[3]；而神經營養假說集中在腦源性神經營養因子(BDNF)方面，BDNF屬于神經細胞因子之一，其異常表達多表明神經細胞存在潛在性損傷。相關研究發現，抑郁癥患者BDNF水平顯著下降，認為BDNF可能參與了抑郁癥的發生過程[4-5]。本研究依據抑郁癥嚴重程度[漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)評定]分組，探討血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平與抑郁癥嚴重程度的相關性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料及分組 選擇本院2015年1月—2017年8月收治的抑郁癥患者100例作為觀察組，其中男45例，女55例；年齡20～72(34.65±9.04)歲；病程2～80(24.00±4.13)個月。納入標準：符合抑郁癥診斷標準[6]；首次發作；住院患者。排除標準：近期有抗抑郁藥物、免疫調節劑使用史；嚴重軀體疾病病史；近半個月有發熱等感染性疾病史；藥物依賴、酒精依賴者；妊娠或哺乳期婦女。根據病情嚴重程度又將觀察組分為輕度、中度及重度亞組。另選擇同期來我院行健康體檢的身體健康者32例作為對照組，其中男13例，女19例；年齡18～50(35.13±7.34)歲。兩組性別、年齡比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。入組者均知情同意并簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準執行。

1.2研究方法

1.2.1細胞因子測定：觀察組于入院次日、對照組于體檢當日清晨空腹抽取外周肘靜脈血4 ml，3000 r/min離心10 min，血漿分離后保存待測。通過酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)測定血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平，檢測儀器為Triturus全自動酶免分析儀，ELISA相關試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供，按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.2HAMD評定[7]：由經過專業培訓的心理測量師通過17項HAMD量表評價觀察組抑郁嚴重程度。HAMD總分≥24分提示重度抑郁，17～24分提示中度抑郁，7～17分提示輕度抑郁，<7分提示無抑郁。

2 結果

2.1兩組血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平比較 觀察組血漿BDNF水平明顯低于對照組，IL-6、IL-1β水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 抑郁癥患者和體檢正常者血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平比較±s)

注：觀察組為抑郁癥患者組，對照組為體檢正常者組；BDNF為腦源性神經營養因子，IL-6為白細胞介素6，IL-1β為白細胞介素1β

2.2不同程度抑郁癥患者血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平比較 重度亞組血漿BDNF水平明顯低于輕度亞組、中度亞組，IL-6、IL-1β均明顯高于輕度亞組、中度亞組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；輕度亞組與中度亞組血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同程度抑郁癥患者血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平比較±s)

注：BDNF為腦源性神經營養因子，IL-6為白細胞介素6，IL-1β為白細胞介素1β；與輕度亞組比較，bP<0.01；與中度亞組比較，cP<0.05,dP<0.01

2.3相關性分析 Spearman相關性分析顯示，HAMD總分與血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平均無相關性，見表3。

表3 抑郁癥患者HAMD總分與血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平的相關性分析

注：HAMD為漢密爾頓抑郁量表，BDNF為腦源性神經營養因子，IL-6為白細胞介素6，IL-1β為白細胞介素1β

3 討論

抑郁癥發病機制復雜，有臨床研究提示抑郁癥患者表現出腦室擴大、額葉萎縮等腦損傷征象，神經細胞保護或損傷因子可能參與了抑郁癥的發生過程[8-11]。BDNF在神經營養因子家族中占據重要地位，且其在哺乳動物腦組織中濃度最高。BDNF前體物質可經多種途徑刺激海馬杏仁核及相關神經皮質，進而導致神經細胞結構及功能變化[12]。同時BDNF通過結合TrkB受體造成自身磷酸化及受體二聚體化，逐一激活胞質內、核內其他信號蛋白，進而激活信號傳導系統發揮作用。抑郁癥神經營養假說認為，BDNF具有維持神經細胞功能、促突觸生長等多種作用，其水平下降可能導致局部細胞質結構、神經細胞功能異常改變，誘發抑郁癥。有研究表明，抑郁癥患者血漿BDNF水平有所下降，經抗抑郁治療后可恢復至正常范圍，說明抑郁癥與血漿BDNF水平有關[13]。本研究發現抑郁癥患者血漿BDNF水平較健康人群顯著降低，與郭美英等[14]研究結果一致，且該學者發現血漿BDNF水平與HAMD評分呈負相關。而本研究發現重度抑郁癥患者血漿BDNF水平較輕度、中度抑郁癥患者顯著降低，但血漿BDNF水平與HAMD總分無相關性，與郭美英等[14]結論不一致，但與Jevtovic等[15]研究結果一致。提示血漿BDNF水平下降可能是抑郁癥的一個狀態特征。

除了神經營養假說外，免疫細胞因子也被認為是抑郁癥發生的可能因素。細胞因子在免疫系統、中樞神經系統相互作用中發揮了關鍵作用[16-17]。抑郁情緒對神經-內分泌-免疫系統造成不同程度的影響，進而導致免疫功能改變[18-19]。IL-6、IL-1β不僅為前炎癥細胞因子，而且是神經-內分泌-免疫系統中的重要遞質。本研究結果顯示，相較健康人員，抑郁癥患者外周血IL-6、IL-1β水平均顯著升高，與文獻[20-21]報道相符。畢斌等[22]研究表明，IL-6等細胞因子可能參與了抑郁癥的發生發展，且抑郁癥嚴重程度與甲狀腺激素水平有關。本研究結果顯示，重度抑郁癥患者IL-6、IL-1β水平較輕度、中度抑郁癥患者顯著升高，輕度、中度抑郁癥患者IL-6、IL-1β水平比較無顯著差異，與何軍等[23]研究結果相符。Rudolfa等[24]發現重度抑郁癥患者外周血IL-6水平上升，分析原因為IL-6釋放皮質醇、促腎上腺皮質激素等物質，對下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)直接作用，而抑郁癥與HPA上調有關[25]。本研究還發現HAMD總分與IL-6、IL-1β無相關性，一方面可能與本研究樣本量少有關，另一方面與抑郁癥發病機制復雜有關，不能僅從免疫系統激活方面解釋抑郁癥發病機制。此外，HAMD量表包括憂郁情緒、輕生、精神性焦慮等多個因子，不同年齡、病程、性格等患者HAMD量表因子有側重點，導致細胞因子可能與HAMD量表各因子的關系不一。

綜上，抑郁癥患者血漿BDNF降低，IL-6、IL-1β上升，但血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平與抑郁癥程度無關，原因尚不明確，需通過大樣本、多中心研究進一步分析。