低劑量替格瑞洛治療：經皮冠狀動脈介入術后抗血小板治療的新潮流

龔杰，肖峰，羊鎮宇，王強

(南京醫科大學附屬無錫市人民醫院心臟中心，江蘇 無錫 214023)

冠心病仍是今后相當長時間內持續威脅我國人口健康的主要疾病。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)包含不穩定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死等3種類型，是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，其致死、致殘率極高，為冠心病最為嚴重的亞型[1]。近年來得益于經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的普及，ACS的死亡率、致殘率顯著下降[2]。包含阿司匹林聯合一種P2Y12受體拮抗劑進行雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)一直是PCI術后治療的基石。目前在我國上市應用于臨床的P2Y12受體拮抗劑有氯吡格雷(clopidogrel)和替格瑞洛(ticagrelor)，前者為抗血小板力度較弱的第2代P2Y12受體拮抗劑，后者為抗血小板力度更強的新型P2Y12受體拮抗劑。氯吡格雷是上市時間最長、最早應用的P2Y12受體抑制劑，其本身不具有活性，需經過小腸吸收后經過肝CYP450酶通道兩步作用產生活性產物發揮抗血小板作用，影響因素較多，也受到CYP2C19、P2Y12、CYP3A4等基因型的影響，導致部分患者服用常規劑量氯吡格雷后血小板活性抑制不足，被稱為血小板高反應性，早期也被稱作氯吡格雷抵抗[3]。而血小板高反應性目前被認為與PCI術后急性、亞急性支架內血栓形成甚至晚期支架內血栓的形成均有關系[4-6]。作為新型P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛本身具有活性，吸收后無需體內生物學轉化，直接通過結合于P2Y12受體的二磷酸腺苷(ADP)的位點上，阻滯血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與纖維蛋白原的結合，起到抑制血小板聚集的作用[7]，其抗血小板作用強、個體差異小。

1 標準替格瑞洛的DAPT方案的困境

阿斯利康(Astra Zeneca)公司主導的PLATO研究提供了替格瑞洛在ACS的DAPT方面優于氯吡格雷的臨床證據：以替格瑞洛聯合阿司匹林的DAPT(180 mg替格瑞洛負荷量服用，隨后90 mg早晚各口服1次)相對于氯吡格雷聯合阿司匹林的DAPT(300～600 mg氯吡格雷負荷量服用，隨后75 mg每天1次)，1年內能顯著減少包含心血管死亡、心肌梗死、腦卒中等主要終點事件(P=0.002 5),而主要出血事件未有明顯增加(P=0.880 3)。基于上述研究結果，替格瑞洛被美國心臟病學會、歐洲心臟病學會等主流權威學會的ACS指南中得到一類推薦。

為了拓展替格瑞洛在其他類型冠心病的適應證，阿斯利康公司隨后主導開展了系列大型多中心隨機對照研究。PEGASUS-TIMI 54研究[9]納入了21 161例過去1～3年內有心肌梗死的患者，實驗組服用阿司匹林+90 mg/60 mg替格瑞洛(T90/T60)，對照組服用阿司匹林+安慰劑，隨訪33個月后發現，替格瑞洛90 mg與60 mg均能降低主要終點事件且作用相當(T90vs.安慰劑：7.9%vs.9%，P=0.008；T60vs.安慰劑：7.8%vs.9%，P=0.004)，但心肌梗死溶栓治療臨床試驗(thrombolysis in myocardial infarction ，TIMI)大出血顯著高于安慰劑(T90vs.安慰劑：2.6%vs.1.1%，P<0.001；T60vs.安慰劑：2.3%vs.1.1%，P<0.001)。THEMIS研究納入了19 220例患有糖尿病的穩定性冠心病患者，實驗組服用阿司匹林聯合90 mg/60 mg替格瑞洛，對照組服用阿司匹林加安慰劑，中位數隨訪時間為39.9個月，研究發現替格瑞洛相比于安慰劑能降低主要終點事件(7.7%vs.8.5%，P=0.04)，然而安全終點TIMI大出血，替格瑞洛表現要差于安慰劑(2.2%vs.1.0%，P<0.001)[10]。在以上兩個針對非ACS急性期冠心病患者的DAPT研究中，替格瑞洛+阿司匹林的DAPT方案與阿司匹林單藥抗血小板治療(single antiplatelet therapy,SAPT)方案相比，一方面能降低心肌梗死、心血管死亡、腦卒中等缺血事件，但另一方面卻導致了TIMI大出血增加的風險。臨床醫師因此會提出質疑：對于穩定性冠心病應用強度較大的DAPT治療是否合適？

質疑聲在2017年歐洲心臟學會會議期間達到巔峰，根據美國食品藥品監督管理局(FDA)不良事件報告系統的數據，整個2015年度替格瑞洛不良事件死亡率(即使用替格瑞洛的死亡例數在所有替格瑞洛引起不良事件例數的占比)相較于氯吡格雷高40%(P=1.52×10-20)[11]，2017年發表的CHANGE DAPT 研究納入了共2 062例植入新一代藥物洗脫支架的ACS患者，發現替格瑞洛標準劑量DAPT方案較氯吡格雷標準劑量DAPT方案主要出血事件增高(2.7%vs.1.2%，P=0.02)，且缺血終點未能獲益[12]。TOPIC研究發現接受PCI的ACS患者使用阿司匹林合并新型P2Y12受體阻滯劑替格瑞洛或普拉格雷(prasugrel)治療1個月后轉換成阿司匹林聯合氯吡格雷，降低出血事件的同時并不增加缺血風險[13]。盡管CHANGE DAPT研究為單中心真實世界研究，TOPIC研究為樣本量較少的多中心研究(共645例患者)，不足以撼動大樣本量的PLATO研究的結論，但ACS治療優選替格瑞洛的DAPT方案遇到了嚴重的挑戰，回歸傳統氯吡格雷的DAPT方案的呼聲亦不在少數。比較意外的是，TOPIC研究引起了PCI術后DAPT治療的新趨勢——PCI術后DAPT降級治療(de-escalation therapy，亦譯為降階治療)。

2 降級DAPT的興起

降級抗血小板治療的策略是從權衡ACS患者血栓栓塞與出血風險的矛盾而得出的，因為在ACS發生1個月內患者的血栓栓塞風險要遠遠高于出血風險，因此需要高強度的抗血小板治療。而1個月后血栓栓塞風險呈指數級別下降，出血風險始終相對比較穩定，未有降低；主要矛盾演變為出血風險，而此時強度相對較低的抗血小板治療能減少出血風險，同時不增加栓塞風險[14-15]。以上便是DAPT降級治療的理論基礎，降級治療目前被延伸推廣到冠心病PCI術后的DAPT治療。降級治療目前主要有如下3種方案，方案1：標準劑量的替格瑞洛聯合阿司匹林DAPT方案治療1～3個月后更換為標準劑量的氯吡格雷聯合阿司匹林DAPT方案，以TOPIC研究[13]為代表。方案2：標準劑量的替格瑞洛聯合阿司匹林DAPT方案治療1～3個月后更換為標準劑量的替格瑞洛SAPT方案，以阿斯利康公司主導的GLOBAL LEADER研究[16]、TWILIGHT研究[17]為代表。方案3：標準劑量的替格瑞洛聯合阿司匹林DAPT方案治療1～3個月后更換為小劑量的替格瑞洛聯合阿司匹林DAPT方案。此外亦有標準劑量的普拉格雷降級為氯吡格雷或小劑量普拉格雷的方案，如TROPICAL-ACS研究[18]，GENERATIONS研究[19]、Elderly ACS 2研究[20]，均得出降級抗血小板治療在接受PCI的ACS患者治療中是切實可行的結論。由于普拉格雷在我國并未上市且本文篇幅有限，不做進一步的闡述。

GLOBAL LEADER研究[16]納入15 968例ACS或穩定性冠心病患者，研究組中使用1個月標準劑量替格瑞洛聯合阿司匹林，隨后單用替格瑞洛23個月；對照組中的ACS患者使用12個月替格瑞洛聯合阿司匹林，隨后單用阿司匹林12個月，對照組中的穩定性冠心病患者則使用12個月氯吡格雷聯合阿司匹林，隨后單用阿司匹林12個月。結果發現全因死亡和新發Q波心肌梗死等主要終點發生率及出血學術研究聯合會(bleeding academic research consortium，BARC)3/5級出血發生率無顯著差異。TWILIGHT研究[17]納入了7 119例兼具有高缺血風險及高出血風險的PCI術后患者，PCI術后進行阿司匹林加替格瑞洛90 mg每天2次的標準DAPT方案，3個月后隨機分為兩組，一組維持原標準DAPT方案，另一組停用阿司匹林并以替格瑞洛SAPT治療，治療到1年。結果發現替格瑞洛單藥相較于替格瑞洛的DAPT方案能減少BARC 2、3、5型出血的主要終點事件(4.0%vs.7.1%，P<0.001),而缺血事件未增加。TWILIGHT研究的設計和結果與冠心病患者PCI術后缺血及出血主要矛盾的轉變較一致：通常在PCI術后的一段時間內，患者的主要矛盾為血栓形成，之后血栓的風險下降，主要矛盾是出血風險。TWILIGHT研究也提示臨床醫生可以在PCI術后適時開始降低抗血小板強度治療。

3 小劑量替格瑞洛降級DAPT方案

降級DAPT治療方案3即ACS患者PCI術后小劑量替格瑞洛加阿司匹林的降級DAPT方案，最初是從PEGASUS-TIMI 54研究中得到啟發，研究者發現替格瑞洛60 mg與90 mg常規劑量具有幾乎相同的抗血小板力度及出血風險[9]，于是當時正在進行中的THEMIS研究直接將原常規劑量的90 mg替格瑞洛替換為60 mg[10]。體內試驗也證實60 mg替格瑞洛抗血小板力度接近于常規劑量，Orme 等[21]入選了162例進行擇期PCI的穩定性冠心病患者，在服用常規劑量阿司匹林背景下，1 ∶1 ∶1隨機服用替格瑞洛90 mg(T90)、替格瑞洛60 mg(T60)及氯吡格雷75 mg(C75)，在PCI術前服用負荷量藥物后及PCI術后服用藥物1個月后發現T90、T60兩組較C75組均能顯著抑制血小板聚集率(均P<0.001),而前二者之間的血小板抑制能力無統計學差異。近期國內劉大一等[15]發表小樣本單中心研究，在STEMI患者急診PCI術后1個月將常規劑量90 mg替格瑞洛降級為45 mg口服，一年后減量組TIMI出血事件發生率較替格瑞洛標準劑量組低(6.8%vs.26%,P=0.01)。Wang等[22]納入了525例冠脈慢性完全閉塞(chronic total occlusion，CTO)患者，分為3組,標準治療組替格瑞洛180 mg負荷量服用后隨后90 mg每日2次，替格瑞洛減量組為120 mg負荷量服用后隨后60 mg每日2次，氯吡格雷組為300 mg氯吡格雷負荷量服用后75 mg每日1次。一年后評價有效終點方面，T90、T60組主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)發生率要顯著低于C75 (7.3%vs.6.4%vs.14.2%,P=0.023),而T90與T60組間MACCE發生率無統計學差異(P=0.748)；在安全終點方面，T90的主要出血及小出血發生率均高于T60、C75，而后二者之間未有統計學差異。提示60 mg替格瑞洛在常規冠脈介入治療中有替代90 mg的趨勢。

由于基因型的差異，東亞人群的血小板相對于歐美人群呈高反應性，然而東亞人群表現為發生ACS或PCI后的缺血風險較歐美人群低，出血風險高；這條抗血小板領域的東亞悖論最初由韓國學者提出，目前逐漸得到包括中國在內的東亞學者的共識[23-24]。東亞悖論使得60 mg替格瑞洛的低強度抗血小板成為占世界人口超過1/5的東亞人口冠心病治療的一種選擇。基于PEGASUS-TIMI 54研究的數據，FDA批準了替格瑞洛60 mg應用于1年以后的ACS患者，隨后也得到了歐洲心臟病學會指南及中國穩定性冠心病指南作為ACS患者1年以后的抗血小板方案的Ⅱb類推薦[25-26]。然而盡管有體內抗血小板試驗的證據，也有小樣本的替格瑞洛在支架植入早期使用獲益的臨床試驗，但是目前尚未有大型臨床研究能給出小劑量替格瑞洛PCI早期獲益的充足證據，因此目前尚未有指南推薦60 mg替格瑞洛應用于支架植入1年以內的抗血小板治療。但我們可以樂觀地期待不久會有更多的、特別是具有東亞人群特征的大型隨機對照研究會提供小劑量替格瑞洛在PCI早期應用的循證結果。

4 小劑量替格瑞洛降級方案治療機制

多項體內藥效動力學試驗證實，低劑量替格瑞洛的抗血小板活性能力接近或稍稍遜于標準劑量替格瑞洛[27]。并且無論是替格瑞洛60 mg每天2次的維持量[21]，或45 mg每天2次的維持量[28]，抗血小板聚集能力均要強于氯吡格雷75 mg的維持劑量。ALTIC-2研究[29]急性心肌梗死后患者藥代動力學發現，低劑量替格瑞洛60 mg抗血小板能力要優于同為新型P2Y12受體拮抗劑的低劑量普拉格雷5 mg，這一點最近也被日本學者Tateishi等[30]證實。其次在眾多大型隨機對照研究中，如PEGASUS-TIMI 54研究[9]、THEMIS研究[10]也證實低劑量替格瑞洛60 mg抗血小板力度接近于90 mg的常規劑量，以至于后續替格瑞洛標準劑量方案直接替換為60 mg替格瑞洛方案。最后由于東亞人群抗血小板治療方面表現為缺血風險低、出血風險高的特征,低劑量替格瑞洛降級治療可能成為優選。

5 小劑量替格瑞洛應用展望

一方面由于氯吡格雷需要兩次體內代謝導致個體血小板反應性差異大從而應用前景不佳，常規90 mg的替格瑞洛引起出血增多讓心內科醫生望而生畏；另一方面新一代的藥物洗脫支架需要的DAPT時間更短，降級抗血小板的時間更早[31-32]；因此在東亞悖論的背景下，60 mg的替格瑞洛可能會在未來被廣泛應用于PCI術后的早期DAPT治療。但是目前仍需更多大型的多中心隨機對照研究提供60 mg替格瑞洛早期應用的循證依據，回答目前DAPT降級治療中關心的問題：① 60 mg替格瑞洛聯合阿司匹林DAPT方案在90 mg替格瑞洛標準DAPT 1個月后的降級治療能否在不增加缺血風險的前提下降低出血風險？② ACS患者早期直接使用60 mg替格瑞洛聯合阿司匹林的DAPT方案是否優于替格瑞洛標準DAPT方案？③ DAPT 1個月后，替換使用60 mg替格瑞洛的SAPT方案是否優于90 mg替格瑞洛的SAPT方案？