奧卡西平聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇臨床觀察

王景立，楊 芳，張紅陽

癲癇是兒童時期常見的神經系統慢性疾病[1]，由于患兒腦部神經元陣發性或同步過度放電，導致大腦功能失調[2]，從而出現反復驚厥發作，久而久之，神經元受損，嚴重影響患兒認知功能，不利于其正常成長發育。目前可用于小兒的抗癲癇藥物有氨己烯酸、奧卡西平、苯巴比妥、左乙拉西坦、丙戊酸等[3]，而癲癇類型不同，藥物選用也不同。其中奧卡西平和左乙拉西坦均為新型抗癲癇藥[4]，且均有較廣泛的應用。奧卡西平臨床療效可，但對患兒認知功能及中樞神經系統功能的改善不明顯，且可出現低鈉血癥、骨髓抑制、加重肌陣攣及癲癇發作等不良反應[5]。本研究選取我院兒科2017年1月—2018年12月收治的癲癇患兒78例作為研究對象，探討奧卡西平聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇的臨床療效及對認知功能、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本組癲癇患兒78例，按治療方案分為觀察組和對照組各39例。對照組男16例，女23例，年齡4～10(6.91±1.82)歲，病程0.5～7(2.27±0.74)年；治療前癲癇發作頻率1～5(2.70±0.88)次/年；治療前癲癇發作時間1～3.5(2.07±0.48)h/次；其中單純局限性發作11例，復雜局限性發作16例，強直性發作和繼發性全身性發作各6例。觀察組男20例，女19例，年齡4～12(7.66±1.96)歲，病程0.75～9(2.64±0.94)年；治療前癲癇發作頻率1～5(2.90±0.93)次/年；治療前癲癇發作時間每次1.5～3(2.11±0.32)h；其中單純局限性發作9例，復雜局限性發作15例，強直性發作10例，繼發性全身性發作5例。2組性別、年齡、病程等臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標準 納入標準：根據臨床表現、腦電圖等檢查，均符合第7版《實用兒科學》小兒癲癇診斷標準[6]；年齡4～12歲，就診前未曾行抗癲癇相關治療；所有患兒臨床及隨診資料完整，且家屬均簽署知情同意書；本研究已通過醫院倫理委員會批準。排除標準：合并其他神經系統、心血管系統、血液系統、免疫系統等嚴重疾病者；合并嚴重精神疾病、遺傳代謝病、中樞神經系統疾病者；有相關藥物使用禁忌證。

1.3治療方法 2組均予以提高免疫力、對癥支持治療等常規治療[7]，予奧卡西平片(仁澳，北京四環制藥有限公司，國藥準字H20051518)治療：起始劑量8 mg/(kg·d)，分2次口服，根據臨床療效酌情加量，加量為每周10 mg/(kg·d)，直至最小有效劑量，最大劑量可至60 mg/(kg·d)。觀察組在此基礎上加左乙拉西坦片(開浦蘭，浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字H20143178)治療：起始劑量20 mg/(kg·d)，分2次給藥，每2周以10 mg/(kg·d)劑量遞增，直至達到最小有效劑量，最大劑量60 mg/(kg·d)。2組均治療16周后復查。

1.4評價標準

1.4.1臨床療效：所有患者治療后隨訪16周，通過發作頻率評估患兒臨床療效，發作頻率改善率=(1-治療16周后發作頻率/治療前12周平均發作頻率)×100%，分為臨床控制、顯效、有效、無效[8]。臨床控制：發作頻率改善率為100%；顯效：發作頻率改善率≥75%；有效：發作頻率改善率為50%～75%；無效：發作頻率改善率<50%。臨床總有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.2認知功能：使用中國修訂的韋氏兒童智力量表(WLSC-CR)[9]對患兒的認知功能進行評估，該量表包括語言量表和操作量表。計算每個患兒治療前和治療后的語言量表分值(語言智商VIQ)、操作量表分值(操作智商PIQ)及總分值(總智商FIQ)。

1.4.3GFAP、S-100β蛋白水平：抽取患兒外周靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗(試劑盒由蘇州江萊生物研究所提供)檢測患兒治療前后的GFAP，采用S-100β蛋白放射免疫(試劑盒由上海鈺博生物科技有限公司提供)檢測患兒S-100β蛋白水平，嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.4不良反應：觀察治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組小兒癲癇臨床療效比較[例(%)]

注：2組均給予常規和奧卡西平治療，觀察組在此基礎上加左乙拉西坦片；與對照組比較，aP<0.05

2.2認知功能變化 2組治療后VIQ、PIQ、FIQ分值均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3治療前后GFAP、S-100β水平 2組治療前GFAP、S-100β水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后GFAP、S-100β水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組小兒癲癇治療前后WLSC-CR評分比較分)

注：WLSC-CR為韋氏兒童智力量表；2組均給予常規和奧卡西平治療，觀察組在此基礎上加左乙拉西坦片；VIQ為語言智商， PIQ為操作智商，FIQ為總智商；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

表3 2組小兒癲癇治療前后GFAP、S-100β水平比較

注：2組均給予常規和奧卡西平治療，觀察組在此基礎上加左乙拉西坦片；GFAP為膠質纖維酸性蛋白；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.4不良反應發生情況 對照組發生不良反應11例(28.21%)，其中惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應4例，頭暈、嗜睡等神經系統癥狀3例，認知功能下降、白細胞減少、肝功能異常及輕微皮疹各1例。觀察組發生不良反應8例(20.51%)，其中嘔吐、腹瀉等消化道癥狀3例，興奮易激惹等癥及血小板減少、白細胞減少等血液系統損傷癥狀各2例，輕微皮疹癥狀1例。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

癲癇是兒童時期常見的一種病因復雜、反復發作、陣發性、暫時性腦功能紊亂神經系統綜合征[10]，多表現為反復發作的肌肉抽搐、意識、感覺及情感等方面短暫異常，具有突發突止、周期性特點[11]。本病分為原發性癲癇和繼發性癲癇，部分原發性癲癇不會對患兒的智力、認知功能造成較大的影響，但肌陣攣大發作等較嚴重的癲癇發作會對中樞神經系統造成一定的損傷，導致不同程度的智力障礙。因此在小兒癲癇的治療中，在控制病情的同時，保護中樞神經系統功能、提高認知功能亦非常重要?？拱d癇治療需要長期、規律用藥，直至達到病情控制、腦電圖無明顯異常放電方可[12]，而在此治療階段，正是小兒智力發育極為重要的時段，因此，選用療效好、有利于患兒認知功能及中樞神經系統功能恢復的藥物十分必要。

奧卡西平是常用于局限性癲癇發作的抗癲癇藥，可對腦細胞電壓依賴性鈉通道進行阻斷，阻止腦部異常放電的散布[13]。奧卡西平是卡馬西平的10-酮基衍生物，在機體內代謝可形成單羥基衍生物。有研究表明，奧卡西平及其代謝物均可作用于鈉、鉀、鈣離子通道，對大腦皮質的運動產生高度選擇性抑制作用[14]。本品口服吸收迅速、生物利用度高，多用于癲癇復雜部分性發作和全身強直陣攣性發作，同時可輔助治療難治型癲癇[15]。奧卡西平常見的不良反應有嗜睡、頭痛、頭暈、復視等，亦可出現視力模糊、消化不良、皮疹、協調障礙等癥，不良反應發生率較高，有>10%的患者可出現上述表現。本品臨床療效與卡馬西平相似，主要用于對卡馬西平有過敏反應的患者。左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物[16]，機制尚不清楚，研究試驗表明其可對海馬癲癇樣突發放電具有抑制作用[17]，但并不影響正常神經元活動，因此，考慮可能對癲癇樣突發放電的超同步性和癲癇發作的傳播有選擇性抑制。本藥經胃腸道吸收、生物利用度可達95%[18]。兒童服用本品可出現嗜睡、敵意、神經質、易激惹等神經系統癥狀，亦可出現血液系統、淋巴結系統等的異常變化。有研究表明，左乙拉西坦能顯著改善患者認知功能，減輕神經系統損傷狀況[19-20]。

GFAP是中樞神經系統發育過程中的特異性標志物，在腦神經異常放電時顯著升高，S-100β蛋白中樞神經系統的神經特異性蛋白，二者水平升高均可提示神經系統損傷。本研究結果表明，2組治療后GFAP、S-100β水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，提示奧卡西平聯合左乙拉西坦更有利于改善神經系統功能。2組治療后VIQ、PIQ、FIQ分值較治療前升高，觀察組高于對照組，提示二藥聯合可更有效地提高患兒認知功能。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，不良反應發生率低于對照組。提示奧卡西平聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇效果更好，不增加不良反應。

綜上所述，奧卡西平聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇相較于單一奧卡西平治療，血清GFAP及S-100β蛋白水平顯著降低，患兒的認知功能可得到更有效的提高，臨床療效好，不良反應發生率與奧卡西平單藥相當，值得臨床推廣應用。