益氣活血法聯合抗病毒藥物對早期乙型肝炎肝硬化患者免疫功能和肝纖維化指標水平的影響

郝亞娟，薛敬東，楊躍青，寇少杰，薛煥利

我國慢性乙型肝炎發病率較高，其中20%～30%發展為肝硬化，失代償期是導致乙型肝炎患者死亡的主要原因。早期肝硬化患者往往處在代償期，臨床癥狀與慢性乙型肝炎相似，部分伴有肝脾腫大，經過積極有效的治療可促使疾病好轉或阻止病情惡化[1]。西醫針對乙型肝炎肝硬化最有效的治療為抗病毒治療，其中恩替卡韋已被證實具有較強的抗乙型肝炎病毒(HBV)作用，臨床應用十分廣泛[2]。但是僅進行抗病毒治療效果有限，需結合抗肝纖維化治療，從而阻止疾病進展。中西醫結合治療乙型肝炎肝硬化是臨床研究熱點，早期肝硬化病情較穩定，抗病毒治療聯合中醫療法可減輕肝纖維化程度，有利于疾病轉歸[3]。本研究旨在探討益氣活血法聯合恩替卡韋對早期乙型肝炎肝硬化患者免疫功能和肝纖維化指標水平的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇我院2018年1月—2019年1月收治的早期乙型肝炎肝硬化患者80例。納入標準：符合《肝硬化中西醫結合診療共識》中診斷標準[4]；中醫辨證分型為氣滯濕阻型；經醫技檢查確診；年齡20～66歲，性別不限；入院前未服用細胞毒性藥物、抗病毒藥物等。排除標準：重型肝炎、肝衰竭者；合并嚴重臟器疾病、自身免疫性疾病或血液系統疾病者；常規治療未能控制的高血壓或伴有腦血管疾病者；合并精神性疾病不能配合治療和檢查者。按治療方法分為觀察組和對照組各40例。觀察組男22例，女18例，年齡(45.36±10.27)歲，病程(3.87±0.86)年；對照組男19例，女21例，年齡(46.28±9.15)歲，病程(4.05±0.93)年。2組臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均予以護肝、退黃、降轉氨酶、支持等常規治療。此外，對照組予以恩替卡韋分散片(山東魯抗醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20130062)0.5 mg口服，1/d。觀察組在對照組基礎上予以益氣活血方治療，方劑組成：薏苡仁、懷山藥各30 g，黃芪25 g，醋制鱉甲20 g，茯苓、炒白術、丹參、當歸各15 g，醋制柴胡12 g，荔枝核10 g，甘草6 g，水煎至400 ml，每天1劑，早晚分服。2組均治療6個月。

1.3觀察指標

1.3.1中醫癥候積分：參考《中藥新藥臨床研究指導原則(2002版)》[5]擬定癥狀體征量化表，倦怠乏力、情志抑郁、頭暈目澀、腰膝酸軟、腹脹納差等癥狀根據無、輕、中、重分別記0、1、2、3分，總分為癥候積分。

1.3.2肝功能：分別于治療前、治療6個月后采集靜脈血3 ml，常規分離血清待檢，用全自動生化分析儀檢測白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBIL)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)水平。

1.3.3肝纖維化指標：用化學發光法檢測血清透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)水平。

1.3.4影像學指標：治療前、治療6個月后行B超檢查，檢查儀器為飛利浦銳影(HD11)彩色超聲診斷儀，記錄脾臟厚度、脾靜脈內徑、門靜脈內徑、門脈最大流速等指標。

1.3.5外周血中T細胞亞群水平：分別于治療前、治療6個月后采集靜脈血5 ml，用流式細胞儀免疫熒光法檢測外周血中T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平。

2 結果

2.1中醫癥候積分 治療后，2組中醫癥候積分均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組早期乙型肝炎肝硬化患者治療前后中醫癥候積分比較分)

注：對照組予以恩替卡韋分散片治療，觀察組在對照組基礎上給予益氣活血方治療;與治療前比較，bP<0.01；與對照組比較，dP<0.01

2.2肝功能 治療后，2組血清Alb水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，TBIL、AST、ALT、GGT水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組早期乙型肝炎肝硬化患者治療前后肝功能比較

注：對照組予以恩替卡韋分散片治療，觀察組在對照組基礎上給予益氣活血方治療；Alb為白蛋白，TBIL為總膽紅素，AST為天冬氨酸轉氨酶，ALT為丙氨酸轉氨酶，GGT為γ-谷氨酰轉肽酶；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.01

2.3肝纖維化指標 治療后，2組血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組早期乙型肝炎肝硬化治療前后肝纖維化指標比較

注：對照組予以恩替卡韋分散片治療，觀察組在對照組基礎上給予益氣活血方治療；HA為血清透明質酸，LN為層黏連蛋白，PCⅢ為Ⅲ型前膠原，CⅣ為Ⅳ型膠原；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.01

2.4影像學指標 治療后，2組脾臟厚度、脾靜脈內徑、門靜脈內徑均較治療前降低，且觀察組低于對照組，門脈最大流速較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組早期乙型肝炎肝硬化治療前后影像學指標比較

注：對照組予以恩替卡韋分散片治療，觀察組在對照組基礎上給予益氣活血方治療；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.01，cP<0.05

2.5免疫功能比較 治療后，2組CD8+水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 2組早期乙型肝炎肝硬化治療前后T細胞亞群水平比較

注：對照組予以恩替卡韋分散片治療，觀察組在對照組基礎上給予益氣活血方治療；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.01，cP<0.05

3 討論

肝纖維化是肝硬化的必經過程，肝細胞發生炎癥和壞死時，肝臟內纖維組織異常沉積，程度較輕為肝纖維化，發展至肝小葉結構改變、假小葉形成等病理變化則為肝硬化[6]。乙型肝炎肝硬化是乙型肝炎自然發展的結局，發展至失代償期不可逆轉，并發癥較多，預后較差，對患者生命健康構成極大威脅[7-8]。恩替卡韋作為一種抗病毒藥物，可抑制病毒多聚酶活性，具有良好安全性和低耐藥性，在臨床應用較為廣泛[9-11]。HBV復制被抑制可減輕肝臟炎性細胞浸潤和肝細胞損傷，阻止疾病向肝纖維化和肝硬化發展，從而有效改善患者生活質量[12]。

中西醫結合治療肝硬化是臨床重點研究課題，中醫學中雖無肝硬化的病名記載，但根據發病特點將其歸屬于“黃疸”“脅痛”“水腫”等范疇[13]。該疾病病機為本虛標實，其中脾、肝、腎虛為本虛，熱、瘀、毒、濕為標實，益氣活血為本病治療法則[14]。本研究采用的益氣活血方由薏苡仁、醋制鱉甲、懷山藥、茯苓、丹參、黃芪、當歸、炒白術、醋制柴胡、川楝子、甘草等藥物構成。薏苡仁利水除痹，懷山藥滋陰補腎，炒白術燥濕祛風散寒，且三者皆有健脾之效；丹參化瘀止痛，當歸補血調經，且二者皆有活血之功用；柴胡疏肝解郁；荔枝核理氣散滯；黃芪補氣，鱉甲滋陰潛陽，茯苓利水滲濕；甘草調和諸藥，也有補益之功效[15]。現代藥理學研究發現，丹參含有改善肝臟微循環的丹參酮成分，可抑制肝纖維膠原合成，已形成的膠原纖維蛋白可被吸收，對肝細胞修復和再生有促進作用；黃芪、鱉甲、茯苓則可增加白蛋白含量以減少腹水生成[16]。本研究結果顯示，治療后，觀察組中醫癥候積分和肝功能指標均較治療前有明顯改善，且改善程度優于對照組，提示益氣活血法聯合恩替卡韋可有效改善肝硬化患者的臨床癥狀和肝功能，中西醫結合治療有較高的臨床價值。

HA、LN、PCⅢ、CⅣ均為肝星狀細胞合成分泌的細胞外基質(ECM)或其代謝產物，ECM生成多于降解則導致膠原纖維含量增多，因此上述指標可一定程度反映肝硬化進展[17]。本研究結果顯示，2組治療后血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，提示采取益氣活血的中藥方治療可明顯抑制肝纖維化，阻止肝硬化進展。早期肝硬化患者在組織結構方面有顯著變化，通過B超檢查觀察肝脾形態學變化和血流動力學改變，可從影像學方面反映治療效果[18]。本研究結果顯示，治療后，觀察組脾臟厚度、脾靜脈內徑、門靜脈內徑、門脈最大流速較治療前均有顯著改善，且改善幅度高于對照組，提示益氣活血法聯合抗病毒治療可積極有效的減輕肝臟炎癥，減輕脾臟腫脹程度，改善局部微循環，于疾病轉歸有利。除抗肝纖維化治療外，增強機體免疫力也是促進病情轉歸的基礎。本研究結果顯示，觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平較治療前改善，提示加用中藥治療后機體免疫力明顯提高，有利于疾病轉歸，分析原因認為與黃芪調節免疫力的作用有關[19]。

綜上所述，益氣活血方聯合恩替卡韋治療早期乙型肝炎肝硬化可有效改善患者臨床癥狀和肝功能，抑制肝纖維化，改善脾腫大程度，延緩病情進展，并增強機體免疫力，中西醫結合治療早期肝硬化有較好的應用前景。