腦震蕩診斷研究新進展*

楊以平，曹冠柏，黎勇夫 綜述，夏祖?zhèn)?審校

重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院創(chuàng)傷外科，重慶 400051

腦震蕩屬于輕度腦損傷的一種，運動是造成腦震蕩的常見原因，在美國每年由于運動和娛樂活動導(dǎo)致腦震蕩者有1 600萬至3 800萬人，并且這還是在50%的腦震蕩沒有被報道的情況下統(tǒng)計的數(shù)據(jù)[1]。大多數(shù)腦震蕩患者能完全康復(fù)，但高達30%的腦震蕩患者可能會出現(xiàn)長期軀體癥狀、認知和情緒問題，包括頭痛、頭暈、記憶障礙、情緒障礙等[2]。

反復(fù)發(fā)生的腦震蕩是慢性創(chuàng)傷性腦病的高危因素。作為運動員，可能不想退出運動事業(yè)，報告受傷的意愿可能會降低，因此，有足夠的診斷工具來準(zhǔn)確地確定是否有腦震蕩發(fā)生尤其重要。目前沒有普遍認同的腦震蕩定義[3]。大多數(shù)腦震蕩定義的要素包含在《運動團體腦震蕩2012共識》中[4]，此定義如下:(1)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括或者不包括意識喪失。(2)癥狀快速出現(xiàn)，持續(xù)時間短，隨后消失；可能表現(xiàn)為短暫的平衡、協(xié)調(diào)喪失，記憶/認知、力量或者靈敏度下降。(3)可能會導(dǎo)致神經(jīng)生理學(xué)改變，但是急性臨床癥狀僅表現(xiàn)為神經(jīng)功能改變，一般不會造成結(jié)構(gòu)改變。(4)臨床和認知特征通常遵循一個連續(xù)的過程。(5)神經(jīng)影像學(xué)檢查顯示腦結(jié)構(gòu)正常。但是此定義還存在爭議，例如腦震蕩是否會造成長久影響，腦震蕩是否需要與其他疾病鑒別。本文就腦震蕩診斷研究新進展進行綜述如下。

1 腦震蕩病理生理學(xué)

腦震蕩的癥狀可歸因于大腦損傷后發(fā)生的病理生理變化。病理生理學(xué)研究的資料主要來自動物模型，利用侵入性監(jiān)測對嚴(yán)重腦損傷動物模型的病理變化和功能進行觀察，包括對神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、大腦血流的改變、線粒體功能障礙和自由基形成的研究。生物機械應(yīng)力可以導(dǎo)致神經(jīng)元細胞膜破裂與軸突拉伸，導(dǎo)致離子和神經(jīng)遞質(zhì)在受干擾的膜上不加選擇地運動。谷氨酸從突觸前末端釋放，并激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，進一步加重這些離子移動。鉀離子在細胞外釋放，以及鈉/鉀 ATP依賴泵試圖重新建立離子與能量儲存消耗平衡引起細胞外鉀離子增加，導(dǎo)致神經(jīng)元進一步去極化,鈣在細胞內(nèi)積聚，最終引起線粒體鈣超載，線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激[5]。

除了發(fā)生離子和神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)外，大腦葡萄糖代謝的變化也在動物和人類腦震蕩的研究中被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)輕度腦損傷發(fā)生后，最初葡萄糖攝取快速增加，隨后存在長期的葡萄糖代謝抑制,并且與損傷嚴(yán)重程度和持續(xù)時間呈比例,這種葡萄糖代謝抑制可能有多種原因，包括腦血流量減少、需求減少及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白功能受損等。

腦細胞損傷后自由基產(chǎn)生增加，導(dǎo)致氧化損傷[6],這種自由基的產(chǎn)生可能是細胞內(nèi)鈣積累的結(jié)果，細胞內(nèi)鈣和活性鈣的結(jié)合導(dǎo)致線粒體功能紊亂，能量產(chǎn)生減少，細胞隨后進入代謝受損能量危機，可能會持續(xù)7～10 d,并且可能會引起腦血流量改變。

磁共振波譜分析技術(shù)(MRS)進一步加深了人們對腦震蕩后代謝變化的認識。N-乙酰天冬氨酸(NAA)在腦震蕩后減少可能代表神經(jīng)元和/或線粒體功能障礙，然而，其確切功能還不完全清楚。MRS研究表明，NAA減少可以在30 d后恢復(fù),然而，NAA降低的時間范圍從損傷后幾天、幾個月到幾年[7]。在反復(fù)腦震蕩后，NAA減少幅度更大，持續(xù)時間更長。

另外，腦震蕩的病理生理學(xué)機制還包括細胞支架破壞、軸突功能障礙、神經(jīng)傳遞改變等，可能每一個病理過程都會跟一個獨立的癥候群相關(guān)[8]。

2 腦震蕩評估工具

由于缺乏客觀依據(jù)，腦震蕩的診斷非常困難。通常根據(jù)病史、癥狀、臨床評估和輔助檢查作出診斷。

2.1運動相關(guān)性腦震蕩評價工具-第三版(SCAT3)

第四屆運動相關(guān)腦震蕩會議制定了SCAT3，是診斷運動相關(guān)性腦震蕩最常用的輔助評估手段，含8個章節(jié)、多個評估方式，包括自述癥狀和體格檢查，內(nèi)容涉及認知、記憶等。

MADDOCKS測試是SCAT3的一個組成部分，旨在快速評估注意力和記憶力，在本測試的開發(fā)前，確定腦震蕩嚴(yán)重程度依賴于意識喪失和創(chuàng)傷后失憶癥時間的長短。MADDOCKS提出傳統(tǒng)的定向問題足以診斷運動相關(guān)腦震蕩，并建議以游戲為導(dǎo)向的問題形式對患者進行測試。

SCAT3只適用于醫(yī)務(wù)人員對年齡大于13歲的運動員進行運動相關(guān)性腦震蕩評估，評估需要花費8～10 min。但由于SCAT3還沒有經(jīng)過驗證，SCAT3正常并不能排除腦震蕩。

2.2腦震蕩癥狀量表(PCSS) PCSS的制定基于腦震蕩后患者的癥狀可能不同這一理論，其評估依靠患者自我報告，并進行評分。但依靠該量表做出準(zhǔn)確的量化評分比較困難，因為某些腦震蕩癥狀通常在受傷后的第一周內(nèi)緩解[9],PCSS可用于比較傷前和傷后癥狀，以及監(jiān)測整個恢復(fù)過程中的癥狀[10]。該量表在急性期及恢復(fù)期評估患者癥狀改善情況是可靠和有效的。

2.3腦震蕩標(biāo)準(zhǔn)化評估(SAC) SAC是在受傷后立即使用的運動相關(guān)腦震蕩評估量表，在腦震蕩發(fā)生后48 h內(nèi)靈敏度較高。SAC對識別腦震蕩后的認知問題的靈敏度(80%～94%)和特異度(76%～91%)均較高。研究表明，SAC是一種有用的腦震蕩篩查工具，可用于檢測與腦震蕩相關(guān)的認知障礙和癥狀，并有助于預(yù)測腦震蕩后持續(xù)性癥狀[11]。

2.4平衡力評分系統(tǒng)(BESS) BESS內(nèi)容包括各種標(biāo)準(zhǔn)化姿勢保持20 s,通過記錄出現(xiàn)問題的次數(shù)(站立不穩(wěn)、睜眼、手從臀部移走等)評分。BESS診斷腦震蕩具有良好的特異度(91%)，但靈敏度(34%～64%)一般[12]。但LUOTOT等[11]在一個成人樣本研究中發(fā)現(xiàn)腦震蕩患者的BESS評分與對照者相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.5綜合感覺測試(SOT) SOT利用力板測量多種條件下感官的穩(wěn)定性和搖擺度，每項試驗的綜合評分代表整體姿勢的穩(wěn)定性。

2.6King-Devick眼動測試 King-Devick眼動測試作為一種檢測運動相關(guān)腦震蕩的輔助工具，以卡片或者平板電腦測試，只需花費2～3 min。GALETTA等[13]在對專業(yè)冰球運動員的測試中發(fā)現(xiàn)，King-Devick分?jǐn)?shù)與賽前SAC的即時記憶分?jǐn)?shù)較低相關(guān),他們提出這可能是由于額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域具有控制眼球運動和工作記憶的特別功能。盡管以上研究發(fā)現(xiàn)King-Devick與SAC相關(guān)，但無有效的證實該結(jié)論的縱向評估研究。

2.7神經(jīng)心理學(xué)測試 神經(jīng)心理學(xué)測試可以分為紙筆測試和計算機測試。紙筆測試需要專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)家在一個安靜的測試環(huán)境，用大量的時間對患者進行測試。計算機測試通常很簡單，并且可用于后續(xù)跟蹤。這些測試旨在識別患者受傷后經(jīng)常發(fā)生的認知障礙，并且能夠識別那些沒有自覺癥狀的患者[14]。

2.8影像學(xué)檢查 (1)CT,目前關(guān)于CT掃描用來評估運動性腦震蕩的文獻報道很少；JAGODA等[15]建議對腦震蕩成人患者，如果有意識喪失或創(chuàng)傷后失憶癥、頭痛、嘔吐、短期記憶障礙、創(chuàng)傷后癲癇，格拉斯哥昏迷評分(GCS)<15分，局灶性神經(jīng)功能缺損，凝血障礙或年齡>60歲應(yīng)行頭顱CT掃描，以排除更嚴(yán)重的創(chuàng)傷。(2)磁共振成像(MRI)，MRI對發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)小病灶比CT掃描更敏感。(3)彌散張量成像(DTI)，DTI運用4種類型的分析方法，包括大腦白質(zhì)束的完整性-體素分析、興趣區(qū)域分析、直方圖分析和纖維束成像。利用DTI診斷或者評估腦震蕩患者疾病進展目前沒有達成共識，但是目前已有研究表明腦震蕩患者和對照者DTI參數(shù)之間有差異[16]。YUH等[17]發(fā)現(xiàn)腦震蕩患者DTI至少有一個輕微降低的非均質(zhì)性興趣區(qū)域，可以較好預(yù)測損傷后3～6個月的預(yù)后。(4)功能磁共振成像(fMRI)，fMRI包括任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI兩種類型，主要原理依據(jù)血氧水平依賴效應(yīng)。特殊的MRI序列可以監(jiān)測到神經(jīng)活動后血氧水平的升高。任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI均表明腦震蕩患者與對照者之間存在明顯差異(尤其是在額葉功能紊亂時)，但是若要廣泛用于個體診斷，需要進一步完善單一時間點和縱向時間研究[16]。

2.9定量腦電圖 定量腦電圖是研究腦震蕩的另一輔助檢查，可評估腦震蕩后的腦活動、皮質(zhì)活動橫式和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，與基線水平做對比。

2.10生物標(biāo)志物 生物標(biāo)志物可以跟蹤腦震蕩后發(fā)生的病理生理變化過程，是特定的客觀評價指標(biāo)。生物標(biāo)志物可通過體液，如腦脊液和血液測定。目前用于腦震蕩研究的生物標(biāo)志物主要包括：(1)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，許多研究認為血清NSE可以作為腦震蕩的潛在生物標(biāo)志物，但一項與體育運動相關(guān)的腦震蕩研究，得到了令人失望的結(jié)果，與賽季前水平相比，血清NSE水平在運動造成的顱腦損傷發(fā)生后數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)沒有增加[18]。總之，血清NSE作為診斷腦震蕩的血液生物標(biāo)志物似乎并不足夠敏感。(2)泛素C末端水解酶-L1(UCH-L1)，有許多研究將血清UCH-L1作為腦震蕩的生物標(biāo)志物，但研究結(jié)論并不一致[19-20]。DIAZ-ARRASTIA等[20]報道，傷后24 h內(nèi)血清UCH-L1水平可區(qū)分腦震蕩患者和無腦損傷患者。(3)S100B蛋白，NESELIUS 等[21]報道，業(yè)余拳擊手在一場比賽后腦脊液S100B蛋白水平略有升高，但這一變化不如軸突損傷標(biāo)記物Tau蛋白明顯。HEIDARI等[22]報道，血清S100B蛋白水平可能具有預(yù)測創(chuàng)傷性腦損傷引起的腦震蕩功能，創(chuàng)傷性腦損傷后6個月內(nèi)的血清S100B蛋白水平可作為腦震蕩的獨立預(yù)測因子。(4)Tau蛋白，SHAHIM等[18]在對專業(yè)冰球運動員的腦震蕩研究中發(fā)現(xiàn)，傷后1 h，血漿總Tau蛋白水平與賽前相比有所增加，且發(fā)現(xiàn)根據(jù)血漿總Tau蛋白水平預(yù)計返回賽場時間(即將運動員沒有癥狀作為適合復(fù)賽的臨床依據(jù))精確度高。BOGOSLOVSKY等[23]在對34例不同程度創(chuàng)傷性腦損傷患者的研究中，發(fā)現(xiàn)傷后23 h內(nèi)血漿Tau蛋白水平能高精度區(qū)分腦震蕩患者與對照者。(5)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)，BOGOSLOVSKY等[23]對34例不同程度的創(chuàng)傷性腦損傷患者進行的研究顯示，傷后第1天的血漿GFAP水平對鑒別腦震蕩患者與對照者準(zhǔn)確性很高。?EVIK等[24]對24例CT掃描陰性的腦震蕩患者與24例CT掃描陽性(顱內(nèi)出血或挫傷)的輕型創(chuàng)傷性腦損傷患者的血清GFAP水平進行研究，發(fā)現(xiàn)兩組患者血清GFAP水平分別為0.36 ng/mL和0.59 ng/mL，當(dāng)截斷值為0.23 ng/mL時，血清GFAP水平能區(qū)分腦震蕩與CT掃描陽性的輕型創(chuàng)傷性腦損傷患者，其靈敏度為75.0%，特異度為62.5%。(6)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9，莫云芳等[25]報道，腦震蕩患者血漿MMP-9水平明顯升高，以血漿MMP-9水平為41 ng/mL作為臨界值，其受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.836，鑒別腦震蕩與非腦震蕩的靈敏度和特異度分別為68.3%和87.9%。(7)腦型肌酸激酶同工酶(CKBB)，KILIANSKI 等[26]報道，CKBB是診斷職業(yè)拳擊手腦震蕩敏感的生物標(biāo)志物，在比賽后30 min，腦震蕩職業(yè)拳擊手血漿CKBB水平明顯升高，并與頭部打擊次數(shù)和癥狀評分相關(guān)。ROC曲線分析得出，CKBB診斷腦震蕩的靈敏度為77.8%，特異度為82.4%，ROC曲線下面積為0.90，血漿CKBB可以作為檢測腦震蕩發(fā)生的有效指標(biāo)。SHARMA等[27]報道，CKBB結(jié)合MMP-2、C反應(yīng)蛋白、心型脂肪酸結(jié)合蛋白、巨噬細胞集落刺激因子和丙二醛化低密度脂蛋白，可以準(zhǔn)確區(qū)分腦震蕩患者與CT掃描有顱內(nèi)出血或腦挫傷的輕型創(chuàng)傷性腦損傷患者。(8)和肽素，CASTELLO等[28]報道，腦震蕩患者與非腦震蕩患者血漿和肽素水平分別為29.89、7.05 pmol/L，腦震蕩患者明顯高于非腦震蕩患者(P=0.000 8)。RONGZI等[29]認為血漿和肽素是診斷腦震蕩最好的生物標(biāo)志物，其血漿水平不僅在腦震蕩后早期變化明顯，而且其高表達可維持至少24 h。莫云芳等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，腦震蕩患者血漿和肽素水平明顯高于健康者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，以血漿和肽素 362 pg/mL為臨界值，其AUC為0.849，此時血漿和肽素鑒別腦震蕩與非腦震蕩的靈敏度和特異度分別為77.5%和73.3%。

3 小 結(jié)

腦震蕩占輕度創(chuàng)傷性腦損傷很大比例，癥狀可能與損傷后急性期的病理生理變化有關(guān)，目前還沒有任何生理學(xué)評價手段可以監(jiān)測到導(dǎo)致腦震蕩出現(xiàn)臨床癥狀的原因。因此，目前診斷腦震蕩的主要依據(jù)包括功能不正常自我報告(癥狀)、觀察生理學(xué)指征不正常(即體征，包括認知障礙)，有時需要行影像學(xué)檢查排除結(jié)構(gòu)異常，生物標(biāo)志物作為腦震蕩診斷的輔助檢查具有良好的前景。