獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤診療的研究進(jìn)展

劉懿萱，郭 林，盧仁泉

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032）

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）是常見的、起源于淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)的惡性腫瘤，主要發(fā)生于淋巴結(jié)，約占惡性淋巴瘤的90%。有研究結(jié)果顯示，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染會增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者患淋巴瘤的風(fēng)險比一般人群高100倍[1-2]，且淋巴瘤的發(fā)展及預(yù)后與HIV載量密切相關(guān)。AIDS患者CD4+T細(xì)胞數(shù)量明顯減少，機體免疫功能受損，易發(fā)生獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤（acquired immune deficiency syndromerelated lymphoma，ARL）。對ARL患者的治療較復(fù)雜，常聯(lián)合應(yīng)用抗病毒治療和化療，但其預(yù)后往往較差[3]。患者免疫功能缺陷的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間決定了ARL整個疾病進(jìn)程的長短。我們對ARL的發(fā)病機制、治療及預(yù)后進(jìn)行概述。

1 ARL的發(fā)病機制

CD4+T淋巴細(xì)胞是HIV感染的主要靶細(xì)胞，因此 ARL的發(fā)生與CD4+T細(xì)胞數(shù)量的減少密切相關(guān)[4]。HIV主要破壞人體的免疫系統(tǒng)，機體感染HIV后會導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞數(shù)量不斷減少，CD4+/CD8+比值倒置，其外周血CD4+T細(xì)胞常低于100個/μL，增加了ARL發(fā)生的概率。

HIV進(jìn)入機體后除破壞T細(xì)胞外，還可使B細(xì)胞活化增殖，促進(jìn)ARL的發(fā)生[5]。ARL有T細(xì)胞來源和B細(xì)胞來源，大部分ARL為B細(xì)胞淋巴瘤，T細(xì)胞淋巴瘤僅占3%[6]。ARL與某些B細(xì)胞群克隆增殖密切相關(guān)，因此通過免疫球蛋白分子的特殊表型可以檢測和分析該細(xì)胞群[7]。最常見的ARL亞型是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤。LAMERS等[8]發(fā)現(xiàn)感染HIV的巨噬細(xì)胞能運輸負(fù)調(diào)控因子（negative factor，nef）蛋白到B細(xì)胞，這說明HIV有自身致瘤的可能性。HIV蛋白gp120可結(jié)合甘露醇C型凝集素受體，活化B細(xì)胞并上調(diào)其表達(dá)，活化誘導(dǎo)胞苷脫氫酶[9]，胞苷脫氫酶會引起腫瘤相關(guān)基因突變，從而導(dǎo)致ARL的發(fā)生[10]。除此之外，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）在ARL的發(fā)生中也有重要作用，幾乎所有的ARL患者都有EBV感染[11]。EBV存在于B細(xì)胞中，HIV長期刺激B細(xì)胞導(dǎo)致EBV不斷增殖，HIV和EBV的復(fù)制相輔相成，相互促進(jìn)[12]。因此，EBV與ARL的分期和免疫功能缺陷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[13]。總之，AIDS患者長期的免疫缺陷和B細(xì)胞的惡性克隆性增殖共同參與了ARL的發(fā)生、發(fā)展。

2 ARL的實驗室檢測

流式細(xì)胞學(xué)（flow cytometry，F(xiàn)CM）免疫分型在淋巴瘤診斷及分型中發(fā)揮重要的作用。FCM可以對單個細(xì)胞進(jìn)行快速的多參數(shù)定量分析[14]，通過檢測細(xì)胞表面抗原對細(xì)胞進(jìn)行免疫分型。多色FCM可對疾病的分子改變進(jìn)行分析，分別通過CD19+、CD3+、CD16+/CD56+檢測B細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞，通過檢測CD4+細(xì)胞百分比及CD4/CD8比值可以監(jiān)測ARL患者的免疫狀態(tài)。FCM可通過檢測外周血中的異常淋巴細(xì)胞亞群，對淋巴瘤作出初步診斷[15]。

白細(xì)胞介素2（interleukin 2，IL-2）主要由活化的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生，是所有T細(xì)胞亞群的生長因子，也是調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子。可溶性白細(xì)胞介素2受體（soluble interleukin 2 receptor，sIL-2R）可作為惡性淋巴瘤的腫瘤標(biāo)志物，也可作為淋巴瘤預(yù)后的判斷指標(biāo)[16]。ARL患者血清sIL-2R明顯升高，且與CD4+細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)，目前一般采用夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測sIL-2R[17]。另外，ARL患者乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平有不同程度的升高，LDH還可反映腫瘤細(xì)胞的數(shù)量[18]。LDH同工酶的測定方法包括離子交換柱層析法、免疫法、抑制法和酶切法[19]。

血清堿性磷酸酶升高提示有腫瘤細(xì)胞浸潤，血清LDH和β2-微球蛋白對ARL的預(yù)后有參考價值。ARL患者血紅蛋白和血小板水平通常降低[20]。全血細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、肝功能、腎功能、血清電解質(zhì)等檢測均有助于ARL患者的病情判斷以及治療方案的制定。

3 ARL的治療

目前，ARL患者仍無最佳的治療方案。ARL患者機體的免疫功能已受損，單純的化療雖可在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞，但同時會進(jìn)一步加重患者的免疫損傷，而恢復(fù)的CD4+T細(xì)胞也可能參與對B細(xì)胞的刺激[12]，因此治療ARL時單純使用化療的治療方案尚存在爭議。ARL的治療應(yīng)同時考慮抗病毒和腫瘤細(xì)胞清除兩方面。因此，大部分ARL患者需要制定個性化的治療方案。

3.1 化療

CHOP方案（環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長春新堿、潑尼松）是治療NHL的常用方案，但該方案的長期緩解率低于50%[21]。95%的B細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)CD20抗原，美羅華是一種可以特異性結(jié)合CD20的單克隆抗體，且不會發(fā)生脫落與變調(diào)。因此，可將CD20抗原作為免疫治療B細(xì)胞淋巴瘤的結(jié)合點，以有效殺滅腫瘤細(xì)胞[22]。目前，淋巴瘤的治療通常使用R-CHOP方案（美羅華、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長春新堿、潑尼松）。不同類型的ARL需根據(jù)患者的病史、全身情況、CD4+T細(xì)胞數(shù)量和HIV載量而給予不同的治療方案。

3.2 放療

放療對難治性或復(fù)發(fā)性淋巴瘤有一定的作用，但NHL患者選擇放療方案有一定的局限性，經(jīng)放療后的NHL患者常出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥[23]。目前，臨床上可用于NHL的放療方案較少，因此，ARL患者通常不使用放療。

3.3 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiviral therapy，ART）

ART的原理是通過抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶來抑制HIV的復(fù)制，其目的是清除血液中的HIV-1負(fù)荷，恢復(fù)機體的免疫功能。在引入ART前，HIV陽性患者患淋巴瘤的風(fēng)險比一般人群高60～200倍[3]。未采用ART的ARL患者2年存活率僅為10%，采用ART的患者的一般狀況優(yōu)于未采用ART的患者。ART可以發(fā)揮免疫重建功能，因此原先僅能耐受小劑量化療的ARL患者，經(jīng)過ART后能夠耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療。所有接受ART的ARL患者的完全緩解率和5年生存率均明顯提高[24]。目前，相關(guān)指南認(rèn)為，即使不考慮CD4+T細(xì)胞計數(shù)或HIV載量，ART對患者也是有利的[25]。擴大ART的應(yīng)用以及開發(fā)耐受性更好的ART藥物作為預(yù)防性治療可有效降低HIV的傳播。高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiroviral therapy，HAART）是目前已被證實的針對AIDS最有效的治療方法。

有研究發(fā)現(xiàn)，以整合酶抑制劑為基礎(chǔ)的治療有助于藥物之間的相互作用[26]。在接受ART的基礎(chǔ)上，同時使用蛋白酶抑制劑（protease inhibitor，PI）或非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI）的方案比單純使用核苷類藥物更能有效防止淋巴瘤的發(fā)生。NNRTI具有降低化療藥物濃度、提高療效及減少不良反應(yīng)的潛力，而PI則發(fā)揮相反的作用[27]。有研究結(jié)果顯示，患者年齡越大，基礎(chǔ)CD4+T細(xì)胞計數(shù)越低，PI使用越多，死亡風(fēng)險越大；在化療過程中使用基于PI的方案的ART患者1年生存率較低，因此以PI為基礎(chǔ)的方案常用于晚期患者[28]。

在化療同時進(jìn)行ART可以減少患者的機會性感染，并能改善其預(yù)后。目前的治療原則建議在化療期間繼續(xù)接受ART[26]。接受ART的ARL患者預(yù)后明顯改善，2年生存率可達(dá)60%[29]。另外，抗腫瘤治療和ART同時進(jìn)行往往有一定的干擾效應(yīng)，這可能是通過影響CYP3A4酶的活性而產(chǎn)生的[27]。

3.4 生物治療

除常規(guī)的抗病毒治療和化療外，ARL患者還可采用生物治療的方法。程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）是表達(dá)于T細(xì)胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，其生理功能主要是限制T細(xì)胞活性，腫瘤細(xì)胞可以通過PD-1抑制免疫應(yīng)答[30]。PD-1有2個配體，即細(xì)胞程序性死亡-配體（programmed death ligand，PD-L1）1和PD-L2。若給予腫瘤患者針對PD-1/PD-L1的抗體，即可阻止PD-1與其配體結(jié)合，避免T細(xì)胞的功能受抑制。因此，PD-1抑制劑納武單抗被認(rèn)為可用于ARL的治療[31]。目前，利妥西單抗已成為治療濾泡性NHL和彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

3.5 自體造血干細(xì)胞移植

對于已接受常規(guī)治療但預(yù)后差、復(fù)發(fā)或頑固性ARL患者可以考慮骨髓移植，移植過程中可同時進(jìn)行ART。早在20世紀(jì)80年代，臨床開始應(yīng)用自體骨髓移植，方法簡便，易于推廣，且無移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）的發(fā)生。目前，自體造血干細(xì)胞移植已作為難治性ARL和復(fù)發(fā)性ARL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[12，32]。自體骨髓移植的毒性是可控的，其預(yù)后與HIV陰性患者相似[31]。有研究顯示，ARL患者在接受移植后，無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）的變化范圍為29%～85%，總生存期（overall survival，OS）為36%～87%，這可能與患者接受移植時的疾病狀態(tài)有關(guān)[33]。

3.6 嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫療法

近年來，新發(fā)展的CAR-T結(jié)合了抗體的靶向識別和T細(xì)胞的腫瘤殺傷功能，是一種通過人工修飾生成的腫瘤殺傷細(xì)胞。目前，針對ARL等以B細(xì)胞為靶點的CAR-T免疫療法的安全性已得到證實。除CD19外，已經(jīng)有多個針對B細(xì)胞的抗原，如CD20、CD22，依據(jù)其設(shè)計的CAR-T免疫療法已在臨床實驗中使用[34]。

4 預(yù)后

ARL發(fā)病機制的復(fù)雜程度與其發(fā)病部位及組織學(xué)特點有關(guān)[12]，其預(yù)后往往與淋巴瘤種類、分期和患者機體的免疫損傷程度有關(guān)。隨著ART的應(yīng)用，AIDS患者的免疫狀況得到有效改善，但ART介導(dǎo)的免疫重建不足以預(yù)防淋巴瘤的發(fā)生[35-36]。當(dāng)AIDS患者免疫功能重度損傷后，有些患者免疫功能重建緩慢，有些患者在免疫重建以前就因機會性感染或AIDS相關(guān)腫瘤而危及生命。

總之，對于AIDS患者的治療，在ART的基礎(chǔ)上促進(jìn)免疫重建是延長患者生命的重要手段[37]。在ARL患者進(jìn)行ART和化療時可同時使用自體造血干細(xì)胞移植，以加快免疫重建，提高療效。因此，應(yīng)針對不同病情的ARL患者制定個體化的治療方案。

5 展望

近年來，人們對ARL的研究已取得了一定的進(jìn)展。在傳統(tǒng)的化療和ART的基礎(chǔ)上，增加了新的治療手段，如自體骨髓移植、生物治療以及CAR-T免疫療法，這在很大程度上改善了ARL患者的預(yù)后。未來可以在聯(lián)合治療上進(jìn)行多方面、多角度的臨床研究，探索新型藥物以及治療方法，以進(jìn)一步提高ARL患者的生存率。