泌尿系統感染生物標志物研究進展

楊美玲，劉 浩，楊 林，朱 平

（1.三峽大學第一臨床醫學院腎內科，湖北 宜昌 443002；2.三峽大學醫學院，湖北 宜昌 443002）

泌尿系統感染（urinary tract infection，UTI）是臨床最常見的感染之一，發病率及復發率較高。腎臟移植術后感染中有30%以上為UTI[1]。中段尿培養是目前UTI診斷的金標準，但其陽性檢出率低且耗時長，不能滿足臨床診療的需求。因此，尋找更加敏感和準確的UTI生物標志物作為中段尿培養方法的補充，具有重要的臨床意義。我們就UTI的生物標志物研究進展進行綜述。

1 降鈣素原（procalcitonin，PCT）

UTI的預后與感染部位有關。因此，快速而準確地鑒別上尿路感染及下尿路感染有重要的臨床意義。PCT和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是臨床上常用的炎癥指標，近年來作為判斷UTI的生物標志物，臨床診斷效果很好。XU等[2]對PCT與CRP在鑒別兒童上尿路感染和下尿路感染中的價值進行研究，結果顯示，PCT和CRP均可作為鑒別診斷兒童上尿路感染與下尿路感染的生物標志物，但PCT的敏感性（90.47%）及特異性（88.0%）均優于CRP（敏感性為85.7%，特異性為48%），表明PCT是更適合用于鑒別診斷兒童UTI的生物標志物。

LEVINE等[3]研究發現，PCT可以作為排除UTI的生物標志物，他們分析了293例UTI患者血清PCT水平，結果顯示，PCT＜0.25 ng/mL可以排除UTI，這種排除性的生物標志物可以更有效地避免抗菌藥物的濫用。

2 肝素結合蛋白（heparin-binding protein，HBP）

HBP是相對分子質量為37 000的低分子蛋白質，儲存在人類中性粒細胞分泌體和嗜苯胺藍顆粒中，當其從活化的嗜中性粒細胞中被釋放時，可作為多功能炎癥介質引起血管滲漏并趨化和誘導單核細胞[4-5]，HBP是各種潛在細菌感染的生物標志物，有研究結果表明，血漿、腦脊液和皮膚中HBP水平的升高與菌血癥、細菌性腦膜炎或鏈球菌感染有關[6]。兒童尿中HBP水平的明顯升高可反映UTI程度。KJ?LVMARK等[7]的研究發現，尿相對于尿白細胞，診斷尿路感染更敏感且更具特異性。他們對成年患者進行研究后發現，尿HBP與尿白細胞介素-6、白細胞和亞硝酸鹽相比，尿HBP是區分下尿路感染和腎盂腎炎的最佳的生物標志物[8]。

3 黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）

人類的XO主要存在于肝臟。CIRAGIL等[9]的研究結果顯示，UTI患者尿XO活性會增強，且僅當尿液中含有＞105/mL的細菌時，XO活性才顯著增強，尿液中XO活性診斷UTI的敏感性和特異性均為100%。尿XO或可成為新的潛在生物標志物，用于診斷UTI[10]。

4 髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）

MPO是一個完善的炎癥生物標志物。有研究結果表明，MPO蛋白活性在一系列腎臟疾病中會升高[10]。CIRAGIL等[9]也發現在確診的UTI患者尿液中，MPO活性明顯增強，MPO活性診斷UTI具有高敏感性（87%）和高特異性（100%）。

5 髓細胞觸發受體1（triggering receptor expressed on myeloid cell 1，TREM1）

血清中的TREM1水平在鑒別診斷兒童下尿路感染和上尿路感染中具有一定的價值。EHSANIPOUR等[11]研究了36例UTI患兒（其中24例為上尿路感染，12例為下尿路感染）及25名健康對照兒童血清中TREM1的表達水平，結果表明：以115 pg/mL為截斷值，血清TREM1水平診斷UTI的敏感性為83.3%、特異性為60.0%；當截斷值提高到133 pg/mL時，血清TREM1水平診斷上尿路感染及下尿路感染的敏感性為83.0%，特異性為60.0%[11]。表明血清TREM1水平可以用于預測UTI，并能進一步鑒別診斷兒童上尿路感染和下尿路感染。

有學者對尿中TREM1水平診斷UTI的臨床價值進行研究，他們采用流式細胞術檢測了62例UTI患兒及68名正常對照兒童尿液中的TREM1水平，發現UTI患兒尿中TREM1水平明顯高于正常對照兒童[12]，提示TREM1在尿液中的含量對于診斷UTI具有重要意義，或可作為未來可以重點開發的UTI生物標志物。

6 核酸內切酶I

UTI最常見的病原菌為大腸埃希菌，核酸內切酶I是大腸埃希菌的獨特內切酶。有研究人員采用探針快速（3 h）檢測患者尿液中核酸內切酶I活性，發現其診斷UTI的敏感性及特異性均較高，采用探針快速檢測核酸內切酶I活性來鑒定UTI，相較于復雜、耗時的尿培養方法，是一個質的飛越，將會對臨床治療產生深遠影響[13]。

7 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)

有研究結果顯示，在動物模型及成人、兒童UTI患者中，尿液NGAL表達均增強[14-15]。LUBELL等[16]回顧分析了260例3～24個月的UTI患兒尿液NGAL水平與UTI的相關性，結果表明，尿液NGAL水平診斷UTI的敏感性為97.1%，特異性為95.6%。UTI患者NGAL表達會升高，且NGAL還具有抑制細菌生長的活性，尿液中NGAL表達減少或者缺失可以預測UTI的復發或者再燃[17]。另外，JUNG等[18]研究了442例發熱伴UTI或無UTI嬰兒（≤3個月）尿液中NGAL和β2-微球蛋白的水平，結果顯示UTI患兒尿液中NGAL水平明顯高于非UTI患兒，但β2-微球蛋白水平在2個組中無差異，且尿液中NGAL診斷UTI的敏感性、特異性及準確性分別達到90.2%、92.5%及91.1%。可見，尿液中NGAL水平診斷成人及嬰幼兒UTI均是重要的生物標志物，具有重要的臨床意義。

8 YKL-40

YKL-40又被稱為軟骨糖蛋白40，是哺乳動物幾丁質酶樣蛋白家族的成員，其縮寫來源于前3個N端氨基酸：酪氨酸（Y）、賴氨酸（K）和亮氨酸（L）及其相對分子質量（40 000）。YKL-40是一種炎癥指標，對于其是否能作為UTI的生物標志物是學者們一直關注的問題。KIM等[19]研究了44例發熱伴UTI的0～24個月患兒及55例年齡匹配健康兒童尿液中的YKL-40及肌酐水平，發現UTI患兒尿液中YKL-40/肌酐比值明顯高于健康兒童（P＜0.01），且以125.23 pg/mg為截斷值，可用于診斷發熱伴UTI。

9 腎上腺髓質中段肽（mid-regional proadrenomedullin，MR-proADM)

STALENHOEF等[20]比較了313例UTI伴發熱患者血清中MR-proADM、PCT、C反應蛋白水平，發現MR-proADM在預測急診UTI伴發熱患者的準確性最好，可為急診分診提供有效的依據，減少患者就醫成本及等待時間。MR-pro ADM或可成為快速診斷UTI的生物標志物。

綜上所述，雖然新的、潛在的生物標志物可以彌補中段尿培養假陰性和假陽性問題，并可大大縮短檢測的時間，但目前只是培養法的補充，除了PCT之外，大部分生物標志物的診斷價值尚處于研究階段，目前尚無獲得相關部門批準的商品化試劑可供臨床使用，這也是研究者們努力的方向，希望盡快有可以供臨床廣泛使用的、有效的UTI生物標志物被研發出來，為臨床診治提供有益的支持。