外泌體在消化道腫瘤轉移中的研究進展

陳 佳， 金 煒， 胡曉波

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院檢驗科，上海 200032）

消化道腫瘤是發病率與死亡率均較高的惡性腫瘤，主要表現出食欲不振、腹脹、腹痛、腹瀉、消瘦等癥狀，臨床表現缺乏特異性[1]，患者確診時往往已發展至晚期，喪失了根治的機會，預后較差。腫瘤轉移是造成消化道腫瘤患者死亡的主要原因，研究其機制有助于降低患者死亡率、改善患者預后。有研究結果顯示，外泌體在消化道腫瘤轉移過程中發揮了關鍵作用，這為研究消化道腫瘤轉移相關機制提供了新的視角，有望為消化道腫瘤治療提供新的策略[2]。本文擬對與消化道腫瘤轉移相關的外泌體的研究進展進行綜述，旨在為進一步探索消化道腫瘤轉移機制奠定基礎。

1 外泌體的生物學特性

外泌體是一類由腫瘤細胞、肥大細胞和樹突狀細胞等多種細胞分泌的雙層囊狀小泡，直徑為30～100 nm，廣泛存在于血液、唾液、乳汁、尿液及精液等多種體液中[3]。外泌體能通過與靶細胞的細胞膜融合、胞吞作用等方式將其攜帶的微小RNA（microRNA，miRNA）、信使RNA（messenger RNA，mRNA）、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）及蛋白質等傳遞至靶細胞中，介導細胞間的信息交流，并調控細胞的生理功能[4]。

2 外泌體與消化道腫瘤轉移

腫瘤轉移是指惡性腫瘤細胞從原發部位，經淋巴道、血管或體腔等途徑，到達其他部位繼續生長。轉移能力是癌細胞區別于正常細胞最基本的特征，也是導致患者腫瘤復發、病情惡化的病理基礎。近年來，相關研究發現外泌體廣泛地參與了消化道腫瘤轉移過程，主要通過對上皮間質轉化、血管生成、腫瘤微環境等的調控影響消化道腫瘤轉移[5-8]。

2.1 外泌體與上皮間質轉化

上皮間質轉化是指上皮細胞通過特定程序轉化為具有間質表型細胞的生物學過程，以上皮細胞極性的喪失及其間質特性的獲得為主要特征，表現為細胞間和細胞與基底膜之間的黏附作用減弱，細胞獲得了浸潤性和游走遷移能力，在腫瘤轉移過程中發揮了關鍵作用[9-10]。外泌體在調控上皮間質轉化中起重要作用。HU等[11]的研究結果顯示，腫瘤相關成纖維細胞分泌的外泌體可將miRNA-92a-3p傳遞至結直腸癌細胞，miRNA-92a-3p通過下調含F-框WD重復域蛋白7（recombinant F-Box and WD repeat domain containing 7，FBXW7）表達靶向Wnt/β-catenin信號通路，抑制上皮間質轉化，繼而抑制結直腸癌轉移。PAN等[12]的研究結果顯示，lncRNA ZFAS1在胃癌細胞中呈高表達，通過外泌體在細胞間傳遞，促進胃癌細胞的上皮間質轉化，從而促進胃癌轉移。FU等[13]的研究結果顯示，三結構域蛋白3（tripartite motif-containing protein 3，TRIM3）在胃癌患者血清外泌體中呈低表達，且可通過外泌體在細胞間傳遞，調控上皮間質轉化過程，抑制胃癌細胞轉移。LI等[14]發現胰腺癌細胞分泌的外泌體中lnc-Sox2ot呈高表達，外泌體將lnc-Sox2ot傳遞至受體細胞后，可促進上皮間質轉化過程，進而促進胰腺癌轉移。MIN等[15]的研究結果顯示，T細胞釋放的外泌體通過上調β-catenin表達及活化核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）/snail 信號通路，誘導上皮間質轉化，促使食管癌轉移。CHEN等[16]的研究結果顯示，高轉移性肝癌細胞系MHCC97H分泌的外泌體傳遞至低轉移性肝癌細胞后，靶向絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）/細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）信號通路，誘導上皮間質轉化，導致肝癌轉移。LIU等[17]的研究結果顯示，轉移性結直腸癌患者血清中外泌體miRNA-106b-3p的表達顯著高于無轉移的結直腸癌患者，結直腸癌細胞釋放的外泌體miRNA-106b-3p能通過靶向肝癌缺失基因1（deleted in liver cancer 1，DLC-1），調控上皮間質轉化過程，導致結直腸癌轉移。

2.2 外泌體與血管生成

血管生成是指從已有的毛細血管或毛細血管后靜脈發展形成新的血管，是一個涉及多種因子的復雜過程。腫瘤組織新生血管結構及功能異常，易發生滲漏，導致腫瘤細胞進入血管內形成遠處轉移[18]。有研究結果顯示，外泌體在腫瘤血管生成過程中起重要作用[19]。YANG等[20]的研究結果顯示，胃癌細胞分泌的外泌體可將miRNA-130a傳遞至血管內皮細胞，靶向c-MYB，促進血管生成，繼而調控胃癌的侵襲及轉移。ZENG等[21]的研究結果顯示，轉移性結直腸癌患者血清外泌體miRNA-25-3p表達顯著高于無轉移的結直腸癌患者（P＜0.01），結直腸癌細胞釋放的外泌體miRNA-25-3p能通過靶向Kruppel樣因子2（Kruppel-like factor 2，KLF2） 和Kruppel樣因子4（Kruppel-like factor 4，KLF4），調控內皮細胞中血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）、緊密連接蛋白（zonula occludens，ZO）-1、閉合蛋白和ZO-5的表達，促進血管生成，最終導致結直腸癌肝轉移及肺轉移。CHIBA等[22]的研究結果顯示，胰腺癌細胞系PK-45H分泌的外泌體傳遞至人臍靜脈內皮細胞后，通過動力蛋白的內吞作用促進新生血管生成，繼而參與胰腺癌的遠處轉移。LI等[23]的研究結果顯示，賴氨酰氧化酶樣蛋白4（lysyl oxidase-like 4，LOXL4）在肝癌組織中呈高表達，肝癌細胞釋放的外泌體通過旁分泌機制將LOXL4轉移至人臍靜脈血管內皮細胞，促進血管生成，從而導致肝癌轉移。

2.3 外泌體與腫瘤微環境

腫瘤微環境是由腫瘤細胞、基質細胞、免疫細胞及分泌型生物活性介質等形成的局部內環境，在腫瘤生長、侵襲和轉移等過程中發揮重要作用[24]。KHAZAEI等[25]的研究結果顯示，腫瘤相關成纖維細胞（cancer associated fibroblast，CAF）利用外泌體miRNA-451作為食管癌腫瘤微環境中的信號傳導分子，通過抑制靶基因MIF表達，調控食管癌轉移。WANG等[26]的研究結果顯示，胃癌細胞分泌的外泌體miRNA-27a在腫瘤微環境中發揮了重要作用，通過下調靶基因CSRP2的表達，誘導成纖維細胞重編程為CAF，從而促進胃癌細胞的增殖和轉移。DAI等[27]的研究結果顯示，結直腸癌細胞分泌的外泌體miRNA-10b通過靶向磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）信號通路促使成纖維細胞轉化為CAF，從而調控結直腸癌細胞的生長和轉移。WANG等[28]的研究結果顯示，胰腺癌細胞在低氧微環境中會產生高表達miRNA-301a-3p的外泌體，靶向人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物（phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）/磷脂酰肌醇3-激酶γ（phosphatidylinositol 3-kinase gamma，PI3Kγ）信號通路，誘導巨噬細胞極化為M2型巨噬細胞，進而促進胰腺癌轉移。FANG等[29]的研究結果顯示，原發性肝癌細胞分泌的外泌體miRNA-1247-3p通過靶向B4GALT3基因激活β1整合素/NF-κB信號通路，促進正常肺成纖維細胞轉化為CAF，CAF可分泌轉化生長因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）、趨化因子CXC配體12（chemokine CXC ligand 12，CXCL12）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等因子，促使炎性環境形成，破壞腫瘤微環境的平衡，導致肝癌出現肺轉移。

3 總結與展望

外泌體作為一種重要的轉運工具，通過將其攜帶的蛋白質、miRNA、lncRNA等分子傳遞至受體細胞，介導細胞間信號傳遞。外泌體可通過靶向上皮間質轉化、血管生成、腫瘤微環境等調控消化道腫瘤轉移過程，這為消化道腫瘤轉移相關機制研究提供了新思路，并有望為消化道腫瘤治療提供新方法。但目前關于外泌體與消化道腫瘤轉移相關性的研究較少，外泌體在消化道腫瘤轉移中的具體機制還有待于深入研究。