吸煙對妊娠及后代發(fā)育的影響

施旭，喻才騫，黃東暉

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所，武漢 430030)

吸煙對人體的危害眾所周知，可引起各種心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病或肺癌等。在世界各國的共同努力下，包括中國在內(nèi)的181個國家已經(jīng)簽署或批準(zhǔn)《煙草控制框架公約》，2015年全球成人吸煙率已下降至21%[1]，然而作為香煙消費(fèi)大國，2018年我國成人吸煙率高達(dá)27.7%，我國婦女被動吸煙的比例更是居高不下[2]。最近有研究提示，被動吸煙的危害甚至大于主動吸煙，因?yàn)楸粍游鼰熣呶氲倪吜鳠熿F與主流煙霧相比所含的毒性物質(zhì)濃度更高[3]。因此，吸煙人群雖以男性居多，但可能對女性或者孕婦的危害更大。基于此，本篇綜述試圖通過幾個方面分析吸煙對于妊娠和后代發(fā)育的影響。

一、吸煙對妊娠的影響

(一)吸煙可導(dǎo)致不孕不育

吸煙對于男女性生殖健康均有害。就男性而言，吸煙不僅可導(dǎo)致包括睪丸在內(nèi)的生殖器官發(fā)生變性壞死，影響生精和內(nèi)分泌功能，還會引起精液異常或性功能障礙，導(dǎo)致男性不育[4]。對不育人群中有關(guān)吸煙和精液質(zhì)量的最新Meta分析發(fā)現(xiàn)，吸煙者的精子密度、正常精子率、精液量、果糖濃度和精子活力等參數(shù)均有降低，其中精子密度約下降8.92×106/ml，活力下降3.48%，正常精子率下降1.37%，精液量下降0.32 ml[5]。Mostafa等[6]研究發(fā)現(xiàn)吸煙不僅能對精液活力及數(shù)量有影響，還可以影響其染色體結(jié)構(gòu)。吸煙對精液參數(shù)的影響機(jī)制尚不十分清楚，但是目前公認(rèn)的是吸煙會增加活性氧的含量，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激[7]。眾多研究也表明吸煙與男性陰莖勃起功能障礙的發(fā)生顯著相關(guān)，即使是被動吸煙也會對勃起功能產(chǎn)生負(fù)面影響；戒煙對恢復(fù)勃起功能有積極作用[8]。Lam等[9]的研究發(fā)現(xiàn)有既往吸煙史的人群中性功能障礙患者的比例是非吸煙者的兩倍。

對于女性，吸煙同樣也可以降低其生育能力，從而導(dǎo)致不孕[10]。吸煙婦女最常見的表現(xiàn)為卵母細(xì)胞數(shù)量減少，性激素改變及絕經(jīng)時間提前；若戒煙可延后自然絕經(jīng)期的年齡，并可能改善卵巢質(zhì)量[11]。目前研究顯示吸煙對女性的性功能也有明顯影響。Choi等[12]調(diào)查研究了性活躍期的絕經(jīng)前婦女性功能狀況，發(fā)現(xiàn)正在吸煙是女性性功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

(二)吸煙會增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率

不良妊娠結(jié)局(adverse pregnancy outcomes)指妊娠后不能產(chǎn)生外觀和功能正常的子代，包括所有的不良結(jié)果，如流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、宮內(nèi)生長遲緩、發(fā)育異常、新生兒和嬰幼兒期死亡。國內(nèi)外的研究表明，不良妊娠結(jié)局與吸煙關(guān)系緊密。

1.吸煙可導(dǎo)致妊娠丟失：Agarwal等[13]研究顯示，吸煙等不良生活方式可促進(jìn)過量自由基生成，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，引起早期妊娠丟失。一項(xiàng)研究對我國1980年至2014年婦女被動吸煙與不良妊娠結(jié)局關(guān)系進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，孕期被動吸煙孕婦發(fā)生死胎死產(chǎn)、自然流產(chǎn)和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分別是無被動吸煙者的3.10、1.37和1.97倍[14]。甚至有研究顯示，即使從未吸煙，童年時期的二手煙暴露即可增加女性妊娠丟失的風(fēng)險(xiǎn)，童年時家庭中有兩位以上吸煙者的女性妊娠丟失的發(fā)生率為非暴露組的1.20倍，暴露次數(shù)為每周5次以上者為非暴露組的1.14 倍[15]。

也有一些研究顯示父親孕前吸煙與流產(chǎn)并無直接關(guān)聯(lián)[16]。但最新的研究顯示，早期妊娠丟失和自發(fā)流產(chǎn)的發(fā)生與丈夫吸煙確存在關(guān)聯(lián)[16]。另外，父親在家中吸煙無疑將增加母親尼古丁暴露的風(fēng)險(xiǎn)。

2.吸煙可導(dǎo)致宮內(nèi)發(fā)育遲緩：國內(nèi)Meta分析顯示，孕期被動吸煙孕婦生育低出生體重兒、小于胎齡兒以及發(fā)生新生兒窒息的風(fēng)險(xiǎn)分別是無被動吸煙者的1.94、2.62和3.34倍[14]。日本沖繩的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)[17]顯示，在整個懷孕期間母親主動吸煙與新生兒體重減少顯著相關(guān)，調(diào)整后的出生體重平均減少169.6 g。

吸煙對于妊娠的不良影響，其可能的機(jī)制在于吸煙使母體內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)如維生素C、維生素E和谷胱甘肽生成量減少，從而影響胎兒發(fā)育的內(nèi)環(huán)境[18]。另一方面，尼古丁的縮血管作用能使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，同時胎兒的臍動脈阻力升高，主動脈根部內(nèi)徑減小[19]，這些因素綜合作用將導(dǎo)致胎兒血供減少，阻礙營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸，導(dǎo)致各種不良妊娠結(jié)局。

3.吸煙可導(dǎo)致胚胎發(fā)育畸形：目前研究表明吸煙可增加后代發(fā)生唇腭裂和口面裂的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)覆蓋美國50個州的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期主動吸煙與子代唇/腭裂發(fā)生顯著相關(guān)并呈劑量效應(yīng)關(guān)系，每日消耗卷煙1～10支組的后代發(fā)生唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)為對照組的1.50倍，而超20支以上組的后代患病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.78倍[20]。暴露組孕婦分娩口面裂畸形胎兒的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的2.4倍[21]。胡航等[22]研究證實(shí)，妊娠期尼古丁暴露會降低破骨分化和原帶成骨細(xì)胞分化的表達(dá)，抑制原帶細(xì)胞骨分化及發(fā)育，從而影響胎兒的正常發(fā)育。

葉力通[23]研究表明，母鼠孕期吸煙，乳鼠的心臟結(jié)室壁厚度和左心室最大重量下降；孕期被動吸煙，導(dǎo)致TBU心臟調(diào)控網(wǎng)絡(luò)受到抑制，并使基因組啟動子區(qū)域H3K27me3富集，可導(dǎo)致乳鼠室間隔發(fā)育不全。大量的統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)查也應(yīng)證了這一觀點(diǎn)。調(diào)查顯示，父親孕前3個月每天吸煙>25支時，每增加1 支煙，胎兒心血管疾病(CHD)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)便增加2.29倍；母親在孕早期3個月每天被動吸煙>30 min時，每增加1 min，胎兒CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)便增加1.04倍[24]。

4.吸煙可導(dǎo)致新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高：無論孕母主動還是被動吸煙，所致的環(huán)境煙草煙霧(ETS)暴露均會導(dǎo)致新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高[25]，前置胎盤及胎盤早剝的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[26-27]。而且死產(chǎn)、新生兒死亡和圍產(chǎn)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)隨著母親吸煙量的增加而上升：每日吸煙數(shù)增加1支，新生兒死亡的相對風(fēng)險(xiǎn)增加了1.01倍[25]。

二、吸煙對后代發(fā)育的影響

無論是被動或是主動吸煙，對胎兒的影響都是多方面的，甚至?xí)绊懫湟簧缧律鷥后w重、各個器官系統(tǒng)的發(fā)育、患癌的風(fēng)險(xiǎn)以及耐藥性等均將受其影響。

1.神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育：吸煙對于子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響是廣泛、長遠(yuǎn)的。在學(xué)習(xí)記憶方面，動物模型顯示，孕期尼古丁暴露將導(dǎo)致雄性子代大腦中炎癥介質(zhì)含量上升，線粒體外膜移位，抗氧化劑含量減少，蛋白質(zhì)破壞增加，從而導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激和缺氧，極易導(dǎo)致新生兒神經(jīng)、智力發(fā)育延遲[28]。同時吸煙可影響大腦皮層，導(dǎo)致海馬基因表達(dá)異常、改變神經(jīng)遞質(zhì)含量[29]、導(dǎo)致突觸的損傷，從而可致子代智力下降乃至遠(yuǎn)期認(rèn)知功能異常[30]。對1 782名婦女進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨訪研究顯示，在她們后代5歲時進(jìn)行智力評估，與不吸煙相比，與每天吸煙10+支香煙相關(guān)的全面智商(fsiq)顯著下降4個點(diǎn)[31]。

一些精神障礙的發(fā)生也與吸煙有關(guān)，且顯示出劑量反應(yīng)關(guān)系[32]。研究顯示，尼古丁能作為應(yīng)激因子改變孕鼠的應(yīng)激狀態(tài)，使母體糖皮質(zhì)激素(GC)水平升高并開放胎盤屏障，導(dǎo)致胎兒過暴露于母源性GC從而導(dǎo)致胎兒HPA軸發(fā)育異常[33]，這種異常與注意力不足過動癥(ADHD)、抑郁癥、焦慮癥和躁郁癥等神經(jīng)疾病之間存在一定關(guān)聯(lián)。同時各種薈萃分析和隊(duì)列研究也明確顯示，孕期吸煙與后代發(fā)生包括兒童ADHD在內(nèi)的外化問題[34]和焦慮、抑郁等內(nèi)化行為[35]存在顯著關(guān)聯(lián)。

2.生殖系統(tǒng)發(fā)育：動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，母鼠在懷孕至哺乳期香煙暴露與其雄性后代精子異常可能有關(guān)，繼而導(dǎo)致雄性后代多代生育能力的長期缺陷[36]；而在此期間，暴露于香煙煙霧12周的母鼠所育新生兒卵巢中觀察到異常體細(xì)胞增殖和凋亡細(xì)胞數(shù)目增加，導(dǎo)致卵泡數(shù)量減少及精卵相互作用減少。這些卵巢和卵母細(xì)胞的變化最終會導(dǎo)致后代生育能力下降[37]。甚至祖母輩吸煙都將影響子二代雌性小鼠生育力[38]。

有統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，父系吸煙使雄性子代精子濃度降低41%，總精子數(shù)降低51%[39]。同時實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雄性小鼠慢性暴露于香煙煙霧冷凝物(CSC)將導(dǎo)致自身及后代分子表型變化，苯并[a]芘和可替寧在睪丸中積累，引起DNA損傷和細(xì)胞毒性，芳香烴受體(Ahr)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A(P21)的表達(dá)減少，通過誘導(dǎo)Fas/FasL表達(dá)、活化caspase-3，導(dǎo)致生殖細(xì)胞凋亡，表明父系吸煙對雄性子代的睪丸毒性[40]。

3.腫瘤發(fā)生率：吸煙導(dǎo)致的精子DNA斷裂頻率可達(dá)10%之高，此外還會引起基因突變、氧化損傷、斷裂和染色體變異等，從而傳遞給后代，導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定[41]。國外的一項(xiàng)Meta分析顯示，孕期吸煙與子代患中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[OR=1.09；95%CI(1.02-1.17)][42]。Stavrou等[43]的研究則顯示母親吸煙與子代患視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤顯著相關(guān)。有研究認(rèn)為，患與煙草有關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)因素可隔代遺傳[44]。流行病學(xué)表明，生前暴露于香煙煙霧(CS)可增加后代癌癥發(fā)病率，動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，產(chǎn)前暴露于主流香煙煙霧的后代在5周齡時受到EL4淋巴瘤細(xì)胞攻擊后腫瘤發(fā)病率增加了兩倍以上，且其細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性顯著低于對照組[45]。

也有一些研究顯示吸煙與子代癌癥發(fā)病率無關(guān)。Momen等[46]研究顯示，排除了各種變量之后，母親孕期吸煙與兒童罹患癌癥并無關(guān)聯(lián)，與非暴露組的風(fēng)險(xiǎn)值比為0.91。亦有分析認(rèn)為，吸煙女性的后代良性腫瘤的患病率更高，但與惡性腫瘤發(fā)生并無關(guān)聯(lián)[47]。故還需進(jìn)一步研究來證實(shí)。

4.吸煙對表觀遺傳學(xué)的影響：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，除直接作用外，吸煙還可能通過表觀遺傳學(xué)的方式將突變基因傳遞給子孫后代。香煙中的尼古丁很有可能通過影響mRNA的轉(zhuǎn)錄對后代產(chǎn)生影響，而作為煙霧主要成分的苯并[a]芘能調(diào)節(jié)多種miRNA的表達(dá)，如miR-29b、miR-122、miR-26a-1等，這些miRNA通常被認(rèn)為與遺傳物質(zhì)的改變及細(xì)胞凋亡等表觀遺傳學(xué)有關(guān)[48]。Küpers等[49]研究發(fā)現(xiàn)孕期母親吸煙對后代出生體重的影響可通過臍血DNA甲基化介導(dǎo)。另有一項(xiàng)研究觀察到，母親吸煙會導(dǎo)致胎兒CYP1A1、AhRR、FOXP3、TSLP、IGF2、 AXL、PTPRO、C11orf52、FRMD4A和BDNF等基因的甲基化模式改變[50]。這表明母親吸煙也對胎兒及未來子孫的發(fā)育產(chǎn)生直接影響。

男性吸煙也會影響后代。有研究表明無論精子DNA損傷的程度如何，其受精能力不受影響，只有當(dāng)損傷程度過大，才會導(dǎo)致胎兒死亡，這就意味著吸煙導(dǎo)致的表觀遺傳學(xué)改變有更大的幾率傳遞給后代基因組[51]。一項(xiàng)研究鑒定了與吸煙相關(guān)的141種顯著差異甲基化的CpG，提示吸煙導(dǎo)致精子DNA的CpG島異甲基化可能影響后代的健康發(fā)育，甚至可能跨代傳遞[52]。

綜上所述，吸煙能影響精卵發(fā)生，導(dǎo)致不孕不育。孕期父母吸煙還會影響后代生長發(fā)育，甚至影響后代智力發(fā)育及增加后代患癌的風(fēng)險(xiǎn)等。因此，孕前和孕期的煙草暴露控制尤為重要。作為個人要充分認(rèn)識吸煙的危害性，積極消除吸煙對人類健康的危害，降低后代中可能出現(xiàn)的與吸煙效應(yīng)相關(guān)疾病的發(fā)病率。