感染性心內膜炎合并神經系統并發癥的研究進展

許 楠 付亞坤

1 天津醫科大學總醫院感染科，天津市 300052； 2 國家衛生健康委員會激素與發育重點實驗室(天津醫科大學)天津市代謝性疾病重點實驗室 天津醫科大學朱憲彝紀念醫院 天津市內分泌研究所

感染性心內膜炎(Infective endocarditis，IE)是由病原微生物(細菌、真菌、非典型病原體等)通過血行途徑直接侵襲心瓣膜、心內膜或鄰近大動脈內膜并伴贅生物形成的感染性疾病。神經系統并發癥(Neurological complications，NC)是左心IE最常見的心臟外并發癥，在IE患者中的發生率為25%～40%[1]。常見的NC包括腦卒中、細菌性動脈瘤(Mycotic aneurysm，MA)、腦膿腫、腦膜炎、腦炎等。NC的存在對IE患者的診斷及治療，尤其是心臟手術時機的選擇上，都會產生重要影響。盡管IE在診斷、藥物和手術治療方面取得了顯著進步，但對于合并NC的IE患者，病死率仍然很高。本綜述通過回顧近年來國內外關于IE合并NC的最新研究進展，對NC的診治提供循證依據。

1 NC的診斷

NC患者往往缺乏典型的神經系統癥狀或癥狀輕微而被忽視。單純依靠臨床癥狀來診斷NC很容易造成漏診，影像學檢查在NC的診斷過程中十分重要。

頭部CT簡單易行，對于腦出血或大面積腦梗死有較高的敏感度，通常可以作為初始或急診的檢查。但是對于較小的或多發的缺血性病變，頭部MRI的敏感度更高。

腦微出血(Cerebral microbleeds，CMB)是IE患者另一種常見的NC表現。Murai等[2]報道74例IE患者中，40例(54%)頭部MRI掃描后發現存在至少1處CMB。但是CMB在CT或常規MRI序列上難以發現，而梯度回波T2*加權成像或磁敏感加權成像能夠使直徑<10mm的CMB呈現圓形或卵圓形的低信號，從而提高了CMB的檢出率。

此外，鑒于無創性和高敏感性的特點，MRI同樣適用于NC患者的隨訪復查。

2 腦卒中

腦卒中是IE患者常見的并發癥，同時也是IE致死的重要原因之一。腦卒中分為缺血性卒中和出血性卒中，缺血性卒中即腦梗死，出血性卒中包括腦出血和蛛網膜下腔出血。

CAO等[3]研究指出IE患者腦卒中的總體發生率為16%。對于人工瓣膜IE患者，腦卒中的發生率更是高達29.03%[4]。另有統計，腦卒中在IE患者中的發生率約為35%[5]。統計結論的差異性源于無癥狀NC患者被納入研究的數量以及接受影像學檢查的比例。

對合并腦卒中的IE患者進行為期1年的隨訪發現，這些患者再次發生腦卒中的風險是未合并腦卒中IE患者的3倍之高[6]，表明腦卒中的存在對患者的預后產生重要影響。

2.1 缺血性卒中 缺血性卒中是最常見的NC表現。缺血性病變可以累及多個血管系統，如雙側頸內動脈系統，或頸內動脈系統和椎—基底動脈系統，在MRI上呈現多發的小范圍梗死灶。

缺血性卒中的危險因素包括贅生物較大，金黃色葡萄球菌感染以及二尖瓣受累。近期的一項薈萃分析結果顯示，贅生物長度超過10mm將會顯著增加栓塞事件的風險和死亡率[7]。因此，臨床醫師應高度警惕并積極處理具有如上危險因素的IE患者，防范缺血性卒中的發生。

最新的研究觀點認為，IE患者罹患缺血性卒中的風險期比既往認為的時期要長。在IE確診前4個月，缺血性卒中的風險即開始增加，在IE確診后1個月達到峰值，隨后逐漸下降。因此，早期診斷和及時治療IE對于缺血性卒中的防治至關重要。

Valenzuela等[8]報道，在合并缺血性卒中的IE患者中，35.4%的患者發生出血轉化。而出血轉化是IE患者腦出血的一個重要原因，并且在一定程度上影響心臟手術方案的制定和實施。但是對于出血轉化的危險因素及形成機制，尚待進一步的研究。

2.2 出血性卒中 出血性卒中約占全部NC的20%，其中15%屬于缺血性卒中出血轉化[9]。其他的出血原因還包括MA破裂，壞死性動脈炎導致的血管破裂、凝血功能異常等。出血部位多位于腦葉。

一方面，出血性卒中的發生與金黃色葡萄球菌感染密切相關。王加璐等[10]回顧性分析IE合并腦出血患者的血培養結果，發現金黃色葡萄球菌占52.9%。Jiad等[5]報道金黃色葡萄球菌感染的IE患者更容易在入院48h內發生腦出血。另一方面，抗凝治療也是出血性卒中的重要危險因素。Klein等[11]研究發現，如果IE患者存在機械瓣膜、房顫以及使用抗凝藥物，出血性卒中的遠期風險將會增加。

如前文所述，CMB是IE患者常見的NC表現。CMB的形成假說包括：內皮細胞損傷、微血管破裂、凝血功能異常、紅細胞淤滯、血管炎導致血管壁破壞等。CMB被視為IE患者腦出血的重要危險因素之一。近期Murai等[2]通過研究得出結論，高齡、前期接受過抗凝治療、金黃色葡萄球菌感染、人工瓣膜IE患者更容易發生CMB。對于這些CMB的高危患者，臨床上要特別注意腦出血的可能。

3 MA

MA在IE中的發生率為2%～4%，MA在臨床上表現隱匿，缺乏典型的神經系統癥狀，并且經過有效的抗感染治療后可以完全消失。因此MA的實際發生率可能更高。

MA通常發生在大腦中動脈的遠端分支，其形成機制包括：細菌直接侵襲破壞血管壁后形成局部膿腫；滋養血管栓塞；免疫復合物沉積損傷血管壁等。

未破裂的MA一般無明顯臨床癥狀，破裂后能夠引起腦出血或蛛網膜下腔出血，死亡率高，預后差。MA破裂一般發生于IE早期，但是對于某些鏈球菌IE，破裂也可以發生在抗感染治療過程中，甚至治療結束后。

病原學方面，絕大多數的MA由草綠色鏈球菌或金黃色葡萄球菌感染引起。此外，隨著侵入性醫療技術的增多，凝固酶陰性葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的MA亦逐漸增多。

診斷方面，CT血管造影和MRI血管造影對于MA的診斷價值比較有限。對于較小的MA，特別是直徑<3mm的MA，數字減影腦血管造影始終是診斷MA的“金標準”[12]，MA的典型影像特征表現為非主干血管、瘤頸不明確、梭形、多發并且在短期隨訪期間形態發生明顯改變[13]。

4 腦膜炎和腦膿腫

腦膜炎見于2%～20%的IE患者。由于病原菌在腦脊液中存在時間較短，腦脊液檢查通常為非化膿性改變。相比原發性細菌性腦膜炎，IE相關腦膜炎出現腦梗死或腦出血的比例明顯高于前者，而且死亡率更高，預后更差。

腦膿腫發生于約5%的IE患者。與腦膜炎類似，腦膿腫通常也與金黃色葡萄球菌感染有關，并且膿腫灶常常為多發。在MRI上，典型的腦膿腫表現為灰—白質交界處多發的環形強化病變，能夠引起水腫、出血或者占位效應。

5 治療

NC的治療措施包括抗感染治療、抗凝治療、溶栓治療、介入治療、手術治療等，需要多學科的共同參與。

5.1 抗感染治療 早期合理的應用抗生素是成功治療IE的基礎，也是預防和控制NC的關鍵。王輝等[14]報道，98.5%的NC事件發生于抗感染治療開始前或開始后2周內，及時、恰當的抗感染治療可有效預防NC的發生。

抗生素的選用應該遵循首選殺菌劑、高血藥濃度、聯合、足量、足療程的原則。具體藥物的選擇，可以參照2015年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)IE管理指南以及2015年美國心臟協會(American Heart Association，AHA)成人IE的診斷、抗菌治療及并發癥管理的科學聲明。

根據相關專業指南，由常見敏感致病菌(如草綠色鏈球菌、牛鏈球菌、金黃色葡萄球菌等)引起的自體瓣膜IE，根據致病菌的不同，抗感染療程為2～6周；而對于耐藥菌(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等)或人工瓣膜IE，抗感染療程應持續至少6周。對于未取得病原學結果的IE，可以根據當地的流行病學情況，針對最可能的病原菌進行經驗性治療。另外需要注意的是，抗感染的療程應該從血培養結果轉陰后開始計算。

5.2 抗凝治療 對于合并腦卒中的IE患者，是否給予抗凝治療需要評估腦出血加重或出血轉化的風險，充分均衡抗凝治療帶來的風險和益處。根據AHA指南，如果人工瓣膜IE患者發生缺血性卒中，抗凝治療應暫停至少2周。對于合并腦出血的IE患者，建議停止所有的抗凝治療[15]。而ESC指南建議，對于沒有合并腦出血的缺血性卒中，在嚴密的監測下，以普通或低分子肝素替代口服抗凝藥物1～2周。對于人工瓣膜IE合并腦出血的患者，經多學科會診討論后，應盡快開始普通或低分子肝素治療[16]。

5.3 溶栓治療 由于安全性和有效性的研究有限，而且出血轉化的風險很高，ESC指南不推薦急性缺血性卒中的IE患者進行溶栓治療。根據一項缺血性卒中患者溶栓后腦出血的臨床研究，IE組溶栓后腦出血的比例高達20%，而非IE組僅為6.5%。進一步分析發現，出血轉化、MA破裂、抗凝治療(針對人工瓣膜IE)是主要原因。總體而言，溶栓治療所帶來的出血風險遠大于其益處。

近年來，一些臨床機構正在評估血栓切除術對于IE合并缺血性卒中患者的價值。對于滿足條件的特定患者，血栓切除術或許是溶栓治療的一種替代選擇[17]。近期的一項回顧性研究中，13例大腦中動脈栓塞的IE患者施行血栓切除術后，9例患者預后良好，并且所有患者均未發生出血性并發癥[18]。盡管如此，血栓切除術在IE合并缺血性卒中方面的適應證還需要進一步探討。

5.4 手術治療 心臟外科手術是預防反復栓塞事件的重要治療手段。對于合并腦卒中的IE患者，合適的手術時機仍然存在爭議。一方面，術中的體外循環和術后的抗凝治療可能導致梗死或出血范圍擴大、出血轉化、新發梗死或出血。另一方面，延遲手術可能導致心力衰竭加重、反復栓塞的風險明顯增加。

縱觀最新的IE指南，如果無腦出血的證據，缺血性卒中不是手術的禁忌證，有適應證的手術不應被延遲。在腦出血的情況下，手術則應延遲至少1個月。朱喜亮等[19]通過研究得出結論，合并缺血性卒中的IE患者早期(<4周)積極進行外科手術治療未增加術后早期并發癥的發生率以及遠期病死率。

此外，進行心臟瓣膜置換手術時，選擇何種材質的心臟瓣膜，目前各指南尚無明確推薦。部分專家更加傾向于選擇生物瓣膜，以盡量縮短術后抗凝治療的療程，從而降低出血事件的風險。

5.5 MA的治療 MA的治療手段主要包括抗感染治療、血管內介入治療和外科手術治療。對于未破裂的MA，參照相關的IE指南進行抗感染治療是首選。通過抗感染治療，MA可以縮小甚至完全消除。治療期間需要密切監測MA的影像學變化，如果瘤體不縮小，或者明顯增大，則應考慮進行血管內介入治療或者外科手術治療，以降低MA破裂的風險。對于破裂的MA，應該立即進行介入或手術治療。總體上，介入治療的風險更低，并發癥更少。

5.6 腦膜炎和腦膿腫的治療 IE相關腦膜炎的治療應該遵循細菌性腦膜炎的治療原則。與之不同的是，抗生素的療程應更長，一般需要持續4～6周。

對于IE相關的腦膿腫，抗生素的療程通常要延續至6周以上。對于多發的、較小的(直徑<3cm)膿腫灶，一般不需要手術治療。治療期間采用影像學檢查密切監測膿腫大小的變化。如果腦膿腫范圍較大或抗感染治療無效時，對于存在明顯占位效應或腦疝風險的患者，應該考慮手術治療。對于臨床狀況穩定的患者，亦可首先嘗試穿刺引流。Molnar等[20]報道了1例由凝固酶陰性葡萄球菌感染導致多發腦膿腫的IE患者，抗感染治療無效而進行腦膿腫穿刺引流，配合后期的抗感染及手術治療而取得良好療效。

綜上所述，腦卒中、MA、腦膜炎、腦膿腫等是IE患者常見的NC表現，NC的存在會嚴重影響患者的預后。但是很多患者缺乏典型的神經系統癥狀而容易造成漏診，建議對存在NC風險因素的IE患者常規進行影像學檢查，尤其是MRI，已經成為篩查腦部微小病變和隨訪監測的重要手段。

在治療方面，抗感染治療是預防和控制NC的基石。此外，合并腦卒中的IE患者是否進行抗凝治療以及延遲手術需要結合具體情況而定。由于出血風險很高，目前IE指南不建議對合并缺血性卒中的IE患者進行溶栓治療，但是血栓切除術可能適用于某些特定的患者。總之，處理這些問題需要多學科的共同合作，制定個體化的治療方案。