腫瘤干細(xì)胞在婦科腫瘤中的研究

楊秀霞

天津市東麗區(qū)東麗醫(yī)院婦科 300350

婦科腫瘤是育齡期婦女臨床常發(fā)的疾病，其能夠在女性生殖系統(tǒng)的任何部位產(chǎn)生并發(fā)展。婦科腫瘤中主要包括外陰腫瘤、陰道腫瘤、子宮腫瘤、卵巢腫瘤以及輸卵管腫瘤，其中以子宮及卵巢腫瘤多見，外陰及輸卵管腫瘤少見。婦科腫瘤包括良性以及惡性腫瘤兩種病灶類型。其中良性腫瘤中最常發(fā)的是子宮肌瘤，惡性腫瘤中子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的發(fā)病率均較高。目前，針對(duì)婦科腫瘤的治療方案主要為手術(shù)、化療、放療、生物療法及免疫療法等。而腫瘤干細(xì)胞理論自其被提出以來，就一直是惡性腫瘤研究領(lǐng)域內(nèi)的熱門。研究表明[1]，腫瘤干細(xì)胞既可以自我復(fù)制保持“干性”，也可以分化成腫瘤細(xì)胞而促進(jìn)腫瘤生長。此種特性讓人們對(duì)腫瘤的起源以及本質(zhì)有了全新的認(rèn)識(shí)，也在臨床針對(duì)腫瘤的診斷治療以及藥物研究與開發(fā)中指明了新的方向與視角。基于此，本文主要就干細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系、腫瘤干細(xì)胞與干細(xì)胞的關(guān)系、腫瘤干細(xì)胞與婦科腫瘤三方面開展綜述。

1 干細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系

隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入，“癌癥干細(xì)胞”的存在獲得了越來越多的學(xué)者認(rèn)同。有大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，很大一部分的癌癥源于干細(xì)胞自身的缺陷，若是干細(xì)胞中的關(guān)鍵分子未在細(xì)胞開始分裂前就處于正確的位置上，將會(huì)大大增加產(chǎn)生致死性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

最早期階段的胚胎細(xì)胞是能夠相互轉(zhuǎn)換的，并且一直在快速地進(jìn)行有絲分裂。但是，一段時(shí)間后它們就會(huì)進(jìn)行分化，形成特異性更強(qiáng)的細(xì)胞類型，最終會(huì)發(fā)展成為類似神經(jīng)元細(xì)胞、血液細(xì)胞或者肌肉細(xì)胞等具備明顯特異性的細(xì)胞。分化中，有些細(xì)胞會(huì)結(jié)束分裂并往往被包埋進(jìn)某些特殊組織中。絕大部分的腫瘤細(xì)胞與干細(xì)胞類似：彼此間不存在區(qū)別，且一直處于快速分裂狀態(tài)甚至?xí)霈F(xiàn)轉(zhuǎn)移，也就是把自己轉(zhuǎn)移至新的組織中繼續(xù)生存。

衰老或者損傷會(huì)導(dǎo)致特化的細(xì)胞死亡，故機(jī)體會(huì)自我存儲(chǔ)一些干細(xì)胞來生成替換物。一般情況下，干細(xì)胞分化成的細(xì)胞有兩種類型：一種是細(xì)胞與親代細(xì)胞一樣，會(huì)被繼續(xù)保存，而另一種細(xì)胞則會(huì)繼續(xù)發(fā)生分化。細(xì)胞的有絲分裂會(huì)創(chuàng)造出較大的成神經(jīng)細(xì)胞以及較小的但是可以轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)組織的細(xì)胞，此過程是被發(fā)生在分裂之前的事件所控制。之后，親代細(xì)胞的對(duì)稱性會(huì)發(fā)生改變，呈現(xiàn)不對(duì)稱性。其在將要萌芽的區(qū)域聚集了包括Pro ero以及其他蛋白在內(nèi)的一套特殊的分子并且會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樘鼗?xì)胞。不對(duì)稱也為新細(xì)胞提供了開啟新的遺傳程序所必備的分子。干細(xì)胞中對(duì)子細(xì)胞命運(yùn)的產(chǎn)生控制作用的特異基因發(fā)揮著不可或缺的作用。若特異基因出現(xiàn)異常，新的細(xì)胞將可能失去控制自身增殖的能力，這有可能是腫瘤的產(chǎn)生機(jī)制。

2 腫瘤干細(xì)胞與干細(xì)胞的關(guān)系

腫瘤干細(xì)胞又叫作癌干細(xì)胞或者是癌癥干細(xì)胞，指的是腫瘤中有自我更新能力且可產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的一類細(xì)胞。癌癥破壞了正常干細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、長期增殖、自我更新、組織修復(fù)和分化的表觀遺傳過程，導(dǎo)致有長期生長潛力的細(xì)胞不斷增殖，少部分癌細(xì)胞在任何時(shí)間點(diǎn)都能自我更新[3]。而某些突變會(huì)使不能自我更新的細(xì)胞群出現(xiàn)干細(xì)胞特性，因此腫瘤干細(xì)胞也可源于早期祖細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞不僅僅指由正常干細(xì)胞轉(zhuǎn)化的癌細(xì)胞，還有來源于祖細(xì)胞的腫瘤干細(xì)胞，激活了正常干細(xì)胞通路而失活，抑制干細(xì)胞自我更新的通路。癌細(xì)胞突變?cè)蕉嘣饺菀壮霈F(xiàn)上述情況，癌細(xì)胞利用正常的干細(xì)胞自我更新長期增殖和組織修復(fù)通路侵襲，說明癌癥中的干細(xì)胞量與預(yù)后相關(guān)[4-5]。

腫瘤干細(xì)胞觀點(diǎn)提出的前提是癌癥細(xì)胞與正常干細(xì)胞間有著較強(qiáng)的相似性，腫瘤干細(xì)胞同樣具備正常干細(xì)胞的自我更新能力。干細(xì)胞的自我更新能力是在高度的調(diào)控下，而癌癥細(xì)胞不在調(diào)控下。但干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞均能夠?qū)崿F(xiàn)分化，有著組織起源的功能，其中干細(xì)胞能分化出正常的成熟細(xì)胞，而癌癥干細(xì)胞分化的是異常或者不完全的細(xì)胞。并且正常干細(xì)胞的自我更新與癌癥干細(xì)胞的增殖有著現(xiàn)實(shí)的機(jī)制，能通過一個(gè)或多個(gè)調(diào)控通路予以調(diào)節(jié)。因?yàn)榧?xì)胞被侵襲，出現(xiàn)突變，該通路的調(diào)節(jié)處于異常的狀態(tài)，繼而導(dǎo)致癌癥的產(chǎn)生，說明正常干細(xì)胞的自我更新通路是腫瘤性增殖的出發(fā)點(diǎn)。腫瘤就來自于腫瘤干細(xì)胞的異常自我更新以及分化。

3 腫瘤干細(xì)胞與婦科腫瘤

3.1 卵巢癌 卵巢癌是臨床較為常見的癌癥類型，其是一類致死性最高的癌癥，并且卵巢癌的復(fù)發(fā)率在70%左右。化療能夠消滅90%～99%的癌細(xì)胞，但干細(xì)胞樣的細(xì)胞會(huì)進(jìn)行免疫逃逸，躲過化療，使得癌癥再發(fā)，并且往往11個(gè)干細(xì)胞樣細(xì)胞就可以生成腫瘤。有研究表明[6]，卵巢上皮性癌主要來源于兩個(gè)方面，卵巢上皮性癌一部分可來源于兩種上皮組織間的過渡帶，另一部分則可能來源于上皮干細(xì)胞。機(jī)體中存在的成體干細(xì)胞能夠修復(fù)組織器官，起到再生能力，且這些成體干細(xì)胞會(huì)存在于一個(gè)叫作干細(xì)胞巢的微環(huán)境中。在小鼠卵巢上皮腫瘤呈現(xiàn)出往輸卵管上皮、子宮內(nèi)膜、宮頸黏液上皮以及泌尿道移行上皮等組織上進(jìn)行分化，且卵巢組織中存在能夠惡變?yōu)槁殉采掀つ[瘤干細(xì)胞的細(xì)胞組織，繼而導(dǎo)致卵巢上皮惡性腫瘤。有研究中指出[7]，于小鼠卵巢和周圍其他組織連接部位的細(xì)胞層間有一種叫作“門區(qū)”的細(xì)胞微環(huán)境。利用編碼熒光蛋白標(biāo)記物L(fēng)GR5的基因可伴隨細(xì)胞分裂傳遞到子代干細(xì)胞中的特性，“門區(qū)”的細(xì)胞最終擴(kuò)散到了整個(gè)卵巢。將正常卵巢細(xì)胞以及“門區(qū)”的細(xì)胞分別注入小鼠腹腔中，正常卵巢細(xì)胞注射的小鼠幾乎無腫瘤產(chǎn)生，而注射門區(qū)細(xì)胞的小鼠所有都產(chǎn)生了和卵巢癌相似的癌癥，表明卵巢內(nèi)部的腫瘤干細(xì)胞來源于“門區(qū)”細(xì)胞。王丹等[8]在研究中表明，卵巢患者血清腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD133在卵巢癌患者的血清中為高表達(dá)狀態(tài)，但miR-145為低表達(dá)狀態(tài)，CD133與miR-145均在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起到推進(jìn)的作用，兩者聯(lián)合檢測(cè)常用于診斷和評(píng)估預(yù)后改善情況。CD133可以在培養(yǎng)液中像干細(xì)胞一樣懸浮生長，且CD133+也是神經(jīng)干細(xì)胞中較為重要的表面標(biāo)記物[9]。100個(gè)CD133+細(xì)胞便可引發(fā)腫瘤的生長繁殖，但10萬個(gè)其他類型的腫瘤細(xì)胞也不會(huì)導(dǎo)致腫瘤種植。CD133+是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的干細(xì)胞，也是多種腫瘤干細(xì)胞的共同表面標(biāo)志物，經(jīng)種植后能夠分化出多種表型的細(xì)胞，其中含有CD133+和CD133-細(xì)胞。CD133+在卵巢上皮腫瘤中，細(xì)胞自身的增殖性以及克隆源性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于CD133-細(xì)胞。

卵巢癌腫瘤干細(xì)胞利用ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體把化療藥物泵出細(xì)胞繼而出現(xiàn)耐藥性。有研究表明[10]，化療會(huì)刺激腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，還會(huì)深層次篩選出侵襲性更強(qiáng)的腫瘤干細(xì)胞。目前對(duì)卵巢癌干細(xì)胞(CSC)的靶向治療研究主要集中在苗勒管抑制物(MIS)上。

3.2 子宮內(nèi)膜癌 易紅艷等[11]在研究中指出，從子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的體外培養(yǎng)液中分離出的SP細(xì)胞具備長效的增殖及自我更新功能，并且也呈現(xiàn)出抵御化療的腫瘤干細(xì)胞特性，且其在異種移植中能產(chǎn)生更大、和親代腫瘤具有一致表型的腫瘤。CD133是首個(gè)被用在分離鑒別子宮內(nèi)膜癌干細(xì)胞的表面標(biāo)志物[12]。CD133+細(xì)胞較CD133-細(xì)胞而言，其增殖能力以及克隆形成功能更為強(qiáng)大，能對(duì)順鉑以及紫杉醇的細(xì)胞毒效應(yīng)產(chǎn)生更強(qiáng)的抵抗能力。另外，子宮內(nèi)膜癌是一種雌激素依賴性的惡性腫瘤，在未來針對(duì)子宮內(nèi)膜癌的臨床治療中要靶向治療CD133+中的腫瘤干細(xì)胞，會(huì)取得較好的治療效果[13]。

3.3 宮頸癌 宮頸病變系指宮頸區(qū)域發(fā)生的各種病理性改變，主要包括炎癥、損傷、腫瘤以及癌前病變等，是女性最常見的疾患之一，其最嚴(yán)重的疾病是宮頸癌[14]。宮頸癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第二位，卻是唯一可以防治的癌癥。探尋宮頸癌細(xì)胞產(chǎn)生的原因以及宮頸癌原始細(xì)胞的生物學(xué)特性，分析腫瘤干細(xì)胞在宮頸癌產(chǎn)生與發(fā)展中的作用，能夠?yàn)閷m頸癌的防治、篩查提供新的思路，為宮頸癌的復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移性指明新的方向[15-16]。劉紅等[17]在研中指出，放療細(xì)胞中CD44～+/CD24～+Siha細(xì)胞比例較親代Siha細(xì)胞中的比例高；無血清培養(yǎng)CD44～+/CD24～+Siha細(xì)胞組能夠產(chǎn)生致密且體積較大的細(xì)胞球，CD44～+/CD24～+Siha細(xì)胞組產(chǎn)生腫瘤的時(shí)間早，形成率高。表明，CD44～+/CD24～+Siha具備部分干細(xì)胞特性，CD44～+/CD24～+可能成為宮頸癌干細(xì)胞特異性表面標(biāo)志物。并且，CD44基因的多態(tài)性與宮頸癌的轉(zhuǎn)移有著密切的相關(guān)性，產(chǎn)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸原發(fā)癌組織同時(shí)伴有細(xì)胞增殖活性明顯增高[18]。臨床治療宮頸癌的主要手段是通過放療影響癌細(xì)胞的DNA，阻礙細(xì)胞的增殖，改變細(xì)胞周期的運(yùn)行，最終引發(fā)細(xì)胞死亡[19]。而腫瘤干細(xì)胞會(huì)對(duì)放療產(chǎn)生抗拒作用，減緩細(xì)胞凋亡等信號(hào)通路，產(chǎn)生化療耐藥性，表現(xiàn)出對(duì)放療的不敏感，影響治療[20]。

4 小結(jié)

腫瘤干細(xì)胞與腫瘤組織細(xì)胞有所不同，腫瘤干細(xì)胞自身分化進(jìn)程緩慢，但對(duì)包括放療及化療在內(nèi)的很多物理化學(xué)損傷的耐受力均較強(qiáng)。化療以及放療甚至還會(huì)刺激腫瘤干細(xì)胞加速增殖。腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)定為腫瘤治療復(fù)發(fā)的源頭，因?yàn)榫退惴暖熁煔缃^大部分的腫瘤細(xì)胞，但只要機(jī)體內(nèi)存在腫瘤干細(xì)胞，其還是能夠繼續(xù)分化并生產(chǎn)新的腫瘤細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞理論有助于更好的認(rèn)識(shí)腫瘤的起源與本質(zhì)，在今后針對(duì)婦科腫瘤的臨床治療中能利用靶向作用于腫瘤干細(xì)胞自身的表面標(biāo)志物、信號(hào)通路以及腫瘤干細(xì)胞的微環(huán)境，高效阻礙腫瘤的轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)，該種治療理念可能成為婦科惡性腫瘤甚至是所有惡性腫瘤臨床治療的研究方向。但是對(duì)于腫瘤干細(xì)胞的認(rèn)知太過理論化，也存在分離與鑒定等技術(shù)上的難關(guān)。希望在今后進(jìn)行更多大數(shù)據(jù)且實(shí)踐性的臨床研究，更深層的探討腫瘤干細(xì)胞在婦科腫瘤中的特性以及意義。