屈螺酮炔雌醇片(II)的臨床應用觀察

陳煜岊，弋文娟，魏彩平，楊嵐，蘭麗芳，袁代東，陳靜，黃麗菊

(廣西柳州市人民醫院婦科，柳州 545006)

復方口服避孕藥(combined oral contraceptives，COC)是在世界范圍內被廣泛使用的避孕方法，為了減低副作用，自其問世以來，減少雌激素的含量和開發新型孕激素是發展趨勢[1]，屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是一款在2014年12月獲CFDA批準登陸中國的復方口服避孕藥，其商標名為優思悅(簡稱YAZ)，由拜耳醫藥保健有限公司開發。其雌激素含量較低，使用的孕激素為屈螺酮，屈螺酮是17ɑ-螺內酯的衍生物，不僅具有較強的孕激素活性、同時具有抗鹽皮質激素作用和抗雄激素的作用，藥理特性非常接近女性天然孕酮，同時該藥也是首個擁有突破性“24+4”給藥模式的復方口服避孕藥[2]。本研究是中國一項多中心、開放標簽的IV期臨床研究的一部分，評價YAZ用于中國健康育齡期婦女的臨床效果、安全性以及額外獲益(緩解痛經和痤瘡)。

資料與方法

一、資料來源

本研究是納入全國39家醫院的一項開放標簽、單組IV期臨床試驗的一個部分，得到了倫理委員會的批準。于2017年2月至2018年2月共招募50例有避孕要求的健康育齡期婦女。

入組要求：年齡18～45歲(吸煙者年齡不超過35歲)；愿意接受口服避孕藥并計劃避孕6個周期；中期妊娠流產后至少4周。所有的受試者均知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：懷疑不全流產；妊娠或哺乳期；卵巢功能異常導致的月經過少，閉經；煙酒或藥物成癮；患疾病或服用藥物可能導致機體系統功能受損，影響研究藥物吸收，排泄，蓄集異常；腎功能損害；腎上腺功能不全；任何情況導致動脈及靜脈血栓高風險者，如血栓形成性瓣膜或血栓形成性心律；現患或曾患乳腺癌或其他雌激素或孕激素敏感性腫瘤；肝臟良、惡性腫瘤或肝臟疾病；對研究藥物的任何成分過敏；原因不明的異常生殖器受損。

二、給藥方法及隨訪

研究藥物YAZ由德國拜耳醫藥保健有限公司提供。每板28片，24片活性片呈粉紅色，每片含炔雌醇20 μg+屈螺酮3 mg，4片無活性片為白色。所有受試者的第1個服藥周期都是月經期的第1天開始服用活性片每天1片，連服24 d，隨后每天服用1片無活性片，連服4 d；服完28 d接著服用下一周期的藥物，共持續6個周期。期間填寫日記卡，記錄藥物使用和出血情況。

受試者分別在服藥前和服藥的第1、4周期的第12～19天以及第6周期服藥結束后10～17 d進行隨訪，隨訪內容包括生命體征和體重、避孕效果、月經情況、不良事件的發生及合并用藥情況。并在服藥前、第1、4周期及服藥結束后行相應的實驗室檢查。服藥前、服藥結束后完成痛經評分和座瘡評估。提前退出者同樣要進行實驗室檢查、生理評估。

三、觀察指標

1.有效性：以Pearl指數(Pearl index，PI)評價藥物的有效性，即方法失敗率/百婦女年。

2.月經周期控制情況及出血模式：出血量與受試者以往正常月經量相比較，分為點滴出血、少量出血、正常出血及大量出血。點滴出血無需使用衛生巾(護墊除外)；少量出血比正常經期量少，需要使用衛生巾；正常出血與正常經量相似；大量出血為超過正常經血量。

3.痛經評分采用VAS量化表：范圍為0～100分，0分為無痛經，疼痛程度逐漸增加，最高級別為100分。

4.面部痤瘡分為開放粉刺、閉合粉刺、丘疹和膿皰，并進行分別計數。

四、統計學方法

使用SPSS17.0軟件進行統計學分析。意外妊娠數為服藥期間至末次服藥后4 d之前出現的各次妊娠，根據總的服藥時間及期問出現的妊娠數計算Pearl指數(PI)。剔除使用失敗引起的妊娠數計算校正后Pearl指數(adjusted Pearl index，PIa)。對出血模式的評價采用描述性統計學方法進行分析。對受試者的痛經程度、痤瘡情況、體重等指標采用頻數計數和百分率進行總結分析。

結 果

一、受試者的一般情況

在我中心接受YAZ服藥的健康婦女共有50例，完成6個周期服藥的受試者有47例(94%，47/50)。

50例受試者的年齡為(29.96±4.87)歲；受教育程度：中等教育6例(12%)、高等教育44例(88%)；入組前使用的避孕方法：安全套35例(70%)、口服避孕藥4例(8%)、無避孕措施9例(18%)、其他避孕方法2例(4%)。

二、依從性

發生8人12服藥周期藥物漏服。服藥6個周期的平均每個周期服藥片數為27.1～27.9片，有8例發生漏服，漏服周期服用藥片量在21～27片不等，4例受試者在漏服紅片后補服，漏服補服的比例50%(4/8)。漏服的原因主要在于：(1)遺忘；(2)擔憂，2例受試者因為月經量減少甚至閉經，停藥5～7 d未補服，經過隨訪解釋后，恢復服藥至實驗結束；平均每個周期的服藥量達(99.2±2.9)%。

三、出血模式

受試者服藥期間每個參考期總的出血/點滴出血平均天數、點滴出血的平均天數隨服藥時間的延長均逐漸下降。每次出血/點滴出血的平均天數從第1服藥周期的(7.66±5.27)d下降至第4服藥周期的(5.09±3.17)d，而第6周期維持在(4.85±1.83)d，第4周期、第6周期的平均出血天數較第1周期明顯縮短(F=8.307，P<0.001)；服藥第1周期點滴出血的平均天數[(4.18±3.12)d]長于第4周期[(2.41±1.89)d]及第6周期[(1.68±1.30)d](F=3.442，P=0.035)。

四、周期控制

從服藥第2周期至第6周期，撤退性出血的發生率從95.74%(45/47)下降至91.48%(43/47)，出現4人8個服藥周期閉經，發生連續2個服藥周期閉經3人。撤退性出血間期在服藥第1周期[(27.93±4.16)d]、第4周期[(26.98±5.69)d]、第6周期[(27.02±6.89)d]無明顯變化(F=0.415，P=0.661)，且與服藥前平均月經周期[(28.65±3.94)d]相比無顯著差異(P>0.05)。

五、痛經緩解

入組受試者合并痛經者9人，VAS量化表評分15～100分不等。按照痛經分度：輕度痛經VAS為1～50；中度痛經VAS為51～80；重度痛經VAS為81～100[3]。輕度4人(4/9，44.44%)，中度3人(3/9，33.33%)，重度2人(2/9，22.22%)，均不同程度緩解。與服藥前相比，第1次隨訪(第1服藥周期后)痛經評分下降(29.88±17.33)分，第2次隨訪與第3次隨訪分別下降(32.33±27.90)分、(43.56±27.49)分。

六、痤瘡

入組中度痤瘡受試者5人，自服藥第2周期起緩解，緩解程度均達50%以上，3人幾乎完全緩解。

七、不良事件

接受YAZ服藥的50例受試者中，服藥期間共有24例(48.0%，24/50)發生過不良事件，至研究結束時均痊愈。分析其嚴重程度，大多數為輕～中度(44.00%，22例)，僅有2例為重度，其中1例為盤狀視網膜炎住院治療，未停服受試藥物，一周后痊愈出院；1例為頭痛退出實驗，后隨訪觀察3個月經周期，未再出現相關不適。常見的不良事件有眼部黏膜炎癥(4例)、皮疹(4例)、呼吸道感染(3例)、鼻咽炎(2例)和頭痛(1例)等。

認為由研究藥物引起的不良事件9例，最常見的是變應性皮炎4例，占8.0%(4/50)；頭痛、腹痛、潮熱、食欲改變和陰道出血各1例，各占2.0%(1/50)。體重增加1例，占2.0%(1/50)，而有4例(8.0%)出現體重減輕，減輕范圍在3～7 kg之間，排除使用減肥藥物和合并其他不良事件。

討 論

屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(YAZ)是一款在2014年12月CFDA獲批登陸中國的復方口服避孕藥，是3 mg屈螺酮與20 μg炔雌醇復合制劑，其商標名為優思悅，由拜耳醫藥保健有限公司開發。其雌激素含量較低，由使用的孕激素為屈螺酮，藥理特性非常接近女性天然孕酮，同時該藥也是首個擁有突破性“24+4”給藥模式的復方口服避孕藥[4]。

YAZ的雌激素成分為炔雌醇，20 μg為目前中國最低日劑量，以期在幫助女性高效避孕的同時會盡可能減少不良反應。Anttila等[5]合并分析4項臨床試驗的結果，2 386例婦女服用YAZ共26 055個周期，發生16例妊娠，PI為0.80/百婦女年，PIa為0.41/百婦女年。王彩燕等[6]開展的中國單組開放的多中心Ⅲ期臨床試驗，675例健康婦女13個服藥周期的觀察，發生妊娠6例，PI為0.7/百婦女年，PIa為0.6/百婦女年，有效避孕率達99.34%。在我中心入組并完成6個服藥周期的47例受試者，無一例服藥中妊娠，避孕率100%，避孕效率出現特殊增高，可能與樣本例數偏少有關。

本研究納入的50例YAZ受試者的出血模式和周期：使用第1周期出血/點滴出血的平均天數為(7.66±5.27)d，12.24%(6/49)受試者出血/點滴出血的天數≥10 d，個別受試者出血天數26 d，直接延續至第2服藥周期。服藥第2周期出血/點滴出血的天數≥10 d比例下降至6.38%(3/47)，至第4周期、第6周期出血/點滴出血的平均天數分別為(5.09±3.17)d和(4.85±1.83)d，均顯著下降(P<0.001)，出血/點滴出血天數≥10 d的比例均為2.17%(1/46)；服藥周期撤退性出血發生率≥92%，不同的服藥周期藥物撤退周期與服藥前平均月經周期無明顯差別。Marr等[7]綜合了兩項開放性、多中心對比YAZ與優思明的周期控制的研究，這兩項匯總分析前者來源于4項非盲研究(n=1 756)，后者來源于2項多中心，Ⅲ期臨床開放性研究(n=1 353)，分析表明，YAZ雖然降低了炔雌醇的含量，但是其周期控制能力與優思明相似。

YAZ中的孕激素成分屈螺酮是目前藥理學特性最接近天然孕酮的一種新型孕激素，是17-α螺內酯的衍生物，兼具抗鹽皮質激素和抗雄激素活性的獨特優勢，被認為是治療痤瘡更優選的藥物[8]。一項在美國28個中心開展的雙盲、隨機、安慰劑對照研究顯示，YAZ治療6個周期后，女性中度尋常痤瘡療效顯著，且耐受性良好。該藥對炎性、非炎性以及總體痤瘡狀況均有效，治療后YAZ組皮膚光潔或基本光潔者是使用安慰劑組的3倍[OR=3.13，95%CI(1.69，5.81)；P=0.001][9]。本研究入組50例受試者，5例合并中度痤瘡，6個藥物周期末，面部痤瘡均100%好轉，60%(3/5)幾乎完全緩解，40%(2/5)緩解程度均在50%以上，與張國毅等[10]的一項用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究結果相似。

在我國進行的全抽樣調查結果顯示痛經發生率33.2%，其中輕度44.6%，中度38.81%，重度14%[11]，影響女性的正常學習、工作及生活。復方口服避孕藥可以抑制患者的排卵而減少體內的孕酮，降低月經前及月經期前列腺素的合成，緩解痛經[12]。在本研究納入的病例中有9例合并了痛經，痛經程度采用VAS量化表評分評價，與基線水平比較，痛經評分均有下降，服用的時間越長，效果更為明顯。劉林麗等[13]的研究結果得出了相同的研究結果。

服用YAZ期間出現的不良反應的發生絕大多數較為輕微，在研究中較為常見的是眼部黏膜炎癥。初步判斷與藥物相關的不良反應發生率為18.00%(9/50)，包括皮炎、頭痛、潮熱、點滴出血、食欲改變，均不需要藥物糾正。絕大多數(90%)受試者體重恒定，波動范圍在±2 kg以內。

YAZ實現高效避孕且并不增加相關不良反應在于以下3個方面的改變：(1)其雌激素含量降至20 μg，并且采用β-環糊精包裹提高低劑量炔雌醇的穩定性，這樣可以使藥物有效期達到5年，低劑量且穩定存在的雌激素可以減少雌激素相關浮腫、乳房脹痛、惡心、腦血管意外、靜脈血栓栓塞以及心血管疾病的發生[14]。(2)屈螺酮作為新合成的孕激素，與天然孕酮有相似的藥理活性，抑制LH分泌從而減少卵巢間質細胞中雄激素的合成，還能減少腎上腺分泌雄激素，從而在使用中可以得到額外獲益，比如治療痤瘡、減少水鈉潴留，不引起體重增加等[15]。(3)其24+4給藥模式可以縮短無激素間期，增強對排卵的抑制作用，實現體內激素水平平穩，并減少激素撤退相關癥狀的發生。

YAZ給我國女性帶來新的避孕選擇，使更多女性享受到舒暢、愉悅的生活狀態。