淺談超聲消融對女性生殖內分泌的影響：子宮內膜和卵巢功能的變化

甘靜雯，孫愛軍

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

超聲消融(ultrasound ablation，UA)利用超聲波的能量無創性地實現病變組織的熱消融，在婦產科學尤其是子宮肌瘤的治療上受到關注，已有大量研究顯示UA能夠減小子宮肌瘤的體積且能緩解相關癥狀[1]。而超聲波對女性生殖器官有何影響是一個很重要的問題，隨著二胎開放、孕婦高齡化等現象的出現，我們需要尋找對生殖功能影響較小的治療方式。早先利用超聲波終止恒河猴妊娠后發現術后恒河猴的生殖細胞、生殖器官等均未受到明顯影響[2]。最近臨床試驗表明，UA不增加自然流產或妊娠并發癥，說明UA治療婦科疾病是有妊娠意愿患者的可選方式[3]。

子宮和卵巢不僅是女性重要的生殖器官，更是參與神經內分泌軸調節的重要環節，完整的子宮內膜以及正常的卵巢功能是女性完成生殖功能必不可少的兩個關鍵因素。由于盆腔空間的有限性，UA治療婦產科疾病極有可能對鄰近目標區域(靶區)如子宮內膜、卵巢造成損傷。本文將圍繞UA術對患者子宮內膜和卵巢功能的影響，以及有妊娠意愿的絕經前患者UA術后的妊娠結局情況進行綜述。

一、超聲消融(UA)概述

UA是通過醫學影像技術的引導，利用超聲波在軟組織中的良好穿透性及其能量沉積性，將體外低強度的超聲波聚焦在靶區從而熱消融靶組織的一種非侵入治療技術。其原理是利用超聲波的熱效應、機械效應、空化效應使體內靶組織、細胞及分子的功能和結構狀態產生生物學效應。在計算機的控制下，消融焦點可以經歷點、線、面、體的范圍變化，精確地將高能量聚集并使靶區的溫度瞬間上升至65℃以上從而導致靶組織的凝固性壞死、質膜破碎、蛋白變性、組織間液/細胞間液及氣體分子等形成氣泡，收縮膨脹以致爆破產生能量導致焦點內的細胞損傷、壞死而焦點外的組織無明顯損傷，因此這種技術也叫做高強度聚焦超聲 (high intensive focused ultrasound，HIFU)[4]。

自1997年重慶誕生了第一臺HIFU設備后，UA治療技術憑借其創傷小、無須住院治療、無須麻醉 (僅需少量鎮靜劑) 、無離子輻射、定位準確和療效明顯等優點越來越受到臨床醫師的重視[5]。在婦產學科中UA技術的臨床運用有著廣闊的前景，目前在子宮肌瘤/子宮腺肌病、子宮內膜異位癥、慢性宮頸炎以及部分外陰病變的治療中已取得一定的成果[4]。盡管UA技術的安全性和有效性已經獲得了廣泛的認可，但仍有一些問題需要深入研究。當聲波經過各組織的界面時，會因為各界面的聲阻抗不同(反射、散射和折射)，使局部組織吸收一定的能量而引起溫度升高，因此在UA治療婦科疾病的過程中難免會對臨近或處于聲道場內的非靶向組織造成影響。UA術后常見的并發癥如疼痛、皮膚損傷、低熱、陰道流液和(或)流血、骶尾及下肢不適等已有諸多報道，但關于UA術對患者子宮內膜以及卵巢功能的影響仍所知甚少，尤其是對處于育齡期且有生育需求的女性而言[6]。

二、UA術后對患者子宮內膜的影響

1.子宮內膜形態學變化：子宮內膜是一種多細胞組織，主要是由腔上皮、腺上皮、間質細胞以及免疫細胞組成，近年來也有研究提出子宮內膜中存在干/祖細胞[7]。月經期間子宮內膜上層的功能層隨性激素的變化而脫落，而未脫落的基底層內的內膜干細胞隨后分化出新細胞，新細胞在激素作用下增殖形成新的5～7 mm的功能層。當子宮內膜基底層受損或子宮內膜細胞微環境改變時，會造成子宮內膜再生障礙，宮腔粘連甚至形成瘢痕影響受精卵的植入及著床導致女性不孕或反復流產。在UA治療子宮內膜疾病的過程中，超聲通道不可避免地經過子宮內膜，增加了其受到致命熱劑量輻照的風險，且超聲波作為一種物理因子可以導致子宮內膜腺體結構破壞、上皮細胞微絨毛減少或消失、線粒體以及內質網受損，從而對子宮內膜產生可逆或是不可逆的損傷。如何判斷子宮內膜尤其是基底層的損傷程度，成為了評估UA對生殖影響的重要問題。李權[8]根據宮腔鏡檢查及免疫組化的結果提出UA會造成內膜表面部分缺損、充血及間質水腫，但3個月后可完全消失。肖進蕾等[9]通過超聲觀察了UA治療子宮肌瘤術后1個月患者的子宮內膜厚度及三線征形態與健康體檢婦女的差異，結果提示UA治療對子宮內膜形態并無顯著性影響(P>0.05)。田仕娟等[10]報道的UA術后24 h內患者子宮內膜基本無損傷的結論與之相一致。但也有部分研究提示UA治療子宮肌瘤可能會損傷子宮內膜基底層。吳光平等[11]報道了子宮肌瘤患者UA術后陰道排液及月經量異常減少的癥狀，盡管這些癥狀均在術后一定時間恢復，但該結果仍提示UA有可能損害基底層，導致子宮內膜再生障礙從而造成月經異常。Kim等[12]回顧性研究發現，經UA治療粘膜下子宮肌瘤的患者在術后24 h磁共振評估顯示43.6%的患者存在子宮內膜損傷，術后12個月時仍有7.7%的患者存在子宮內膜損傷。提示UA治療粘膜下肌瘤時更易出現子宮內膜損傷，且可能造成基底層的不可逆損傷，導致部分內膜損傷不能在術后一定時間內恢復。以上研究說明UA可能會損傷子宮內膜功能層，但基本保留了子宮內膜的正常形態。

2.子宮內膜血流變化：子宮內膜良好的充血狀態是胚胎著床的關鍵因素，而UA術造成的高熱刺激可能引起血管閉塞及壞死[13]。李遠明等[14]報道了UA術后3個月患者子宮內膜血流狀態無明顯改變。趙巧霞等[15]比較了超聲消融組(UA組)和宮腔鏡/腹腔鏡組(對照組)術后3個月患者子宮內膜及內膜下動脈血流等參數，結果顯示UA組術后所有指標均顯著優于對照組(P<0.05)。以上研究說明UA治療肌瘤可能不會損傷內膜血流狀態，而術后患者子宮內膜供血的改善可能與肌瘤消融壞死排出后內膜血管受到的壓迫減小有關。

3.子宮內膜性激素受體變化：以往研究認為，性激素受體在子宮內膜的正常表達是子宮內膜分泌激素及細胞因子等物質的關鍵因素，而最新研究指出，雌激素受體α(ER-α)也在內膜干細胞(ENSCs)上表達，提示性激素受體的正常表達可以影響ENSCs的再生修復潛能[16-17]。盡管UA術后使得靶區內的激素受體結構破壞、細胞活性喪失，但靶區外0.5 cm、1.0 cm及1.5 cm處的ER及孕激素受體(PR)的表達與治療前無顯著差異，提示UA對靶區外ER和PR的表達無明顯影響[18]。在性激素水平不變的情況下子宮內膜仍然對其有良好的反應性，能夠正常增生并達到生理厚度[8]。

綜上所述，現有的大部分研究均認可了UA治療的安全性，認為UA治療不會造成不可逆性的子宮內膜損傷。這可能與育齡期婦女體內正常或偏高的激素水平有關，子宮內膜性激素可以使受損的子宮內膜較快修復。如何規范使用UA從而減少甚至避免其對患者子宮內膜尤其是基底層的損傷，成為了研究者們探索的目標。有學者提出子宮前壁肌瘤UA治療焦點距離子宮內膜的安全距離應大于18 mm，子宮后壁肌瘤的UA治療焦點距離則應大于20 mm[19]。早期的UA治療應多使用超聲引導，超聲可以通過聲像圖的灰度變化來判斷聚焦位置以及消融效果。然而聲像圖的清晰度不足、視野有限和無法測溫等也局限了UA治療的穩定性和安全性。而磁共振成像(MRI)實時測溫、軟組織分辨率高且成像視野較大的優勢使其近年來備受重視。MRI能夠清晰的顯示內膜基底層和子宮肌層最內側的分界，可以希冀其為基底層的損傷分級提供影像依據[20]。此外，隨著子宮內膜干細胞的深入研究，細胞表面標記物的測定也許能在定量評估基底層損傷方面提供幫助[16]。

三、UA術后對患者卵巢功能的影響

1.卵巢超聲檢測指標的變化：卵巢功能又稱為卵巢儲備，是指卵巢產生卵母細胞質量和數量的潛能。卵巢功能的維持應從兩個方面考慮：卵巢組織是否過多損傷以及卵巢血管是否受到影響。處于狹小盆腔中的卵巢在UA術中可能會受到超聲輻照、能量聚集、熱傳導等影響。由于卵巢對溫度變化高度敏感，所以明確卵巢功能是否受損需要實時、準確的評估指標。目前以卵巢超聲(卵泡計數、卵巢體積和卵巢基質血流)結果作為評估指標的研究仍比較少，該結果受醫師經驗影響大，可產生較大差異。有研究通過觀察50名子宮肌瘤患者的卵泡數目在UA術后20 d與術前5 d的變化來評估卵巢功能有無損傷，結果顯示患者卵泡數目較術前有所下降但并無統計學差異[21]。鄧鳳蓮等[22]通過卵巢動脈彩色多普勒超聲檢查32例子官肌瘤患者在UA治療前后的收縮期/舒張末期最大血流速度、阻力指數和搏動指數等參數來比較卵巢動脈血流動力學變化情況，結果顯示各參數均無顯著變化。超聲顯像技術的評估結果說明UA不會對卵巢的卵泡數目及血流狀態產生明顯影響。

2.UA術后患者卵巢激素水平的變化：大多數研究通過比較卵泡刺激素(FSH)和雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)、抑制素B(INHB)等激素的變化間接判斷UA對卵巢內分泌功能的影響。基礎FSH及E2主要反映UA對卵巢損傷的長遠結果[23]。AMH僅在性腺中表達，不受下丘腦-垂體-性腺軸和月經周期的影響，能夠更早、更準確地反映卵巢功能的變化[24]。Lee等[25]檢測了79例子宮肌瘤或子宮腺肌病患者UA術后6個月的AMH變化，發現和術前相比并無顯著差異(P>0.05)。劉曉芳等[26]以FSH和E2等作為評估指標隨訪UA術后6個月至1年的患者，發現和術前相比并無顯著差異(P>0.05)。然而，從隨訪時長上我們不能排除這些研究是否因為患者已經處于卵巢功能恢復階段從而檢測不出顯著差異。目前UA治療對患者卵巢功能的短期影響結論不一，有的研究結果表明UA治療后可能會對患者卵巢功能造成一定影響，但可良好恢復；也有研究指出短期內UA治療對子宮肌瘤患者卵巢儲備功能無明顯不良影響。馮敏清等[27]報道了低年齡組的肌瘤患者的AMH、FSH和INHB水平在UA術后3個月時未恢復，直到術后6個月時才恢復至術前水平，且高年齡組的恢復時間長于低年齡組。Cheung等[28]和王智等[29]均得出肌瘤患者行UA術后第1天血清AMH激素水平無明顯變化的結論。

綜上所述，現有的隊列研究發現UA治療子宮肌瘤或子宮腺肌病后不會對卵巢功能產生明顯的不良影響。然而關于UA對卵巢功能的影響的探究不應止步于此。目前尚缺乏長期隨訪(>1年)結果，并不清楚UA術后超過1年的患者卵巢功能變化情況。長期隨訪的結果又如何避免年齡因素的干擾？UA術后卵巢功能暫時性的減低是否具有意義？可逆性復原又有何關鍵的決定因素？以及超聲能量對卵泡質量有何影響？這些將是未來值得關注的方向。

四、UA術后對患者妊娠的影響

1.UA術后對患者妊娠結局的影響：自微創UA技術運用以來，國內外已有較多研究關注UA術后對妊娠結局情況的影響。Keltz等[30]和牟秦巍等[31]對比腹腔鏡和開腹肌瘤剔除術，認為UA不僅不影響患者的子宮肌瘤復發率還能提高患者的妊娠率。最近的一項研究指出UA治療子宮腺肌病后結合輔助生殖技術及個體化治療，年齡≥35歲組和<35歲組患者的妊娠率比較無顯著性差異(P>0.05)，但前者的流產率顯著高于后者(P<0.05)[15]。說明非侵入性的UA相對創傷大的肌瘤剔除術有較好的妊娠率，但能否減少不良妊娠結局的發生需要更多研究的深入討論。王玲等[32]報道了妊娠合并肌瘤患者在UA術后與肌瘤剔除術后的妊娠結局，認為UA治療并未增加患者的孕期并發癥及分娩期并發癥，提出影響UA術后妊娠結局的因素包括年齡和術前不孕史，而子宮肌瘤的類型和術后肌瘤體積的變化對妊娠結局無顯著影響。Parazzini等[33]的研究結論與之一致。由于UA術后肌瘤并未完全吸收，術后剖宮產率在各文獻的報道中差異較大(26.09%～73.81%)，目前仍需更多的臨床及基礎研究探索UA術后對子宮肌層的影響[15，34]。

2.UA術后對妊娠時間的影響：關于UA術后選擇首次妊娠時間的說法不一。鄒敏等[35]研究發現UA術后患者首次受孕時間為(5.6±2.7)個月，與張培芹等[36]的報道的(5.4±2.6)個月接近。吳光平等[11]報道的患者平均受孕時間為UA術后(18.6±5.6)個月，同時也提出UA術后1個月即可成功妊娠，提示子宮內膜及卵巢功能最早在治療后1個月后就可恢復正常。張向南等[37]認為UA治療子宮腺肌病后如無需輔助治療3個月即可備孕，滿足了患者迫切的生育愿望。UA后子宮內膜和卵巢功能的恢復可能與年齡相關，因此高齡患者需要的備孕時間更長，但與腹腔鏡肌瘤剔除術相比，UA還是可以滿足35歲以上患者的生育需求[38]。

五、總結

UA在減少創傷的前提下為高齡患者的治療提供了另一種可能，但我們亦不能忽視非靶區的能量聚集、靶區的熱傳導、血管的熱消融等對生殖功能的損傷。趙巧霞等[15]將UA治療與子宮肌瘤患者的子宮內膜容受性、卵巢功能以及妊娠結局進行了整體評估，提出UA治療婦科疾病對有生育需求的患者的妊娠結局有改善，其能明顯改善子宮內膜容受性且對卵巢功能的影響較小。現有的研究都肯定了UA技術對生殖功能的保留作用，盡管UA術后存在子宮內膜損傷以及卵巢功能減退的情況，但基本都能在較短的時間內恢復正常，且UA能在不影響妊娠結局的前提下增加妊娠率，報道的備孕時間也相對短于子宮剔除術。然而目前仍有許多問題有待解決，如UA術后卵泡組織的病理觀察、受損的子宮內膜和卵巢功能的恢復機制與限制因素、UA術后對胎盤及胎兒的影響等。我們期待未來能夠有更多關于UA對生殖功能影響的大樣本、長隨訪時間的臨床研究及相關機制的基礎研究。