瘦素與BDNF參與腸易激綜合征發病機制的研究進展

趙凱樂 連海峰 陳 艷 付梓龍 牛 瓊

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床中最常見的功能性腸道疾病，其發生率因國家不同而存在差異，據統計，受地域、性別、年齡、職業等因素的影響，IBS全球發生率為3.3%～31.6%，中國人群 IBS 發生率約為5.7%～12.9%，近年來IBS發生率呈逐年上升趨勢[1]。IBS雖為非器質性疾病，但嚴重影響患者的生活及工作，一項涉及525例IBS的研究表明，因軀體不適及焦慮，有24.3%的患者出現曠工，86.8%的患者缺乏工作積極性[2]。但IBS的發病機制尚不明確，目前主要以對癥治療為主，本文將以瘦素及BDNF為出發點，探討IBS發病機制的最新進展。

一、瘦素與BDNF的關系

瘦素是一種由ob基因編碼，在白色脂肪組織中合成，進而分泌到循環中的蛋白質激素，循環中的瘦素水平與脂肪組織呈正相關，并通過能量存儲狀態與大腦相互溝通從而調節瘦素表達，如禁食可降低循環瘦素水平，而進食或肥胖則增加瘦素水平。同時瘦素的表達也受到炎性因子、胰島素、糖皮質激素、去甲腎上腺素以及瘦素本身的調節。瘦素受體由db基因編碼，在幾乎所有的組織中均有表達，從而在人體多系統中發揮著多種不同的生物學功能。在大腦中，瘦素受體在下丘腦ARC區域強表達，這種分布特點表明下丘腦是中樞瘦素作用的主要靶點，通過血-腦脊液屏障與其受體結合，從而發揮調節能量代謝及營養狀態的功能[3]。

神經營養因子是神經系統中調節神經生長及發育的一類蛋白質物質，其中BDNF是神經營養因子家族成員之一，是腦內最豐富的神經營養因子，通過選擇性地與酪氨酸激酶受體B(TrkB)受體結合，廣泛作用于中樞和周圍神經元，是神經元生長發育、突觸活動的重要調節因子[4]。近年來研究發現，瘦素與BDNF之間亦存在密切聯系。Liao等[5]研究發現，瘦素可以通過激活的神經回路來激活BDNF表達的下丘腦神經元，進而刺激樹突狀BDNF的合成；同樣的，缺乏BDNF基因的小鼠在攝食方面對外源性瘦素無反應，提示瘦素的厭食作用需要BDNF的合成。同樣在豐富的環境下，小鼠腫瘤的生長和擴散受到抑制，并且豐富環境下的小鼠瘦素水平顯著降低，BDNF的表達明顯上調，實驗證實其機制是下丘腦BDNF可通過交感神經β-腎上腺素信號轉導下調脂肪細胞中的瘦素生成，從而發揮抑制腫瘤的作用[6]。以上結果表明瘦素與BDNF密切相關，因此，本文將探討瘦素與BDNF在IBS發病機制中的作用。

二、瘦素與IBS的關系

目前僅有少數文獻報道了IBS患者與瘦素的關系，且結果不一致。Russo等[7]研究發現，IBS患者血清瘦素水平較對照組升高，但差異無統計學意義。Semnan等[8]研究發現，IBS組患者的壓力水平較對照組高，但血清瘦素水平較對照組明顯降低，且與其他變量例如壓力水平、BMI無關。另有研究發現，腹瀉型IBS(IBS-D)患者血清瘦素水平與健康對照組比較，差異無統計學意義，而在結腸黏膜中，IBS-D患者瘦素表達水平明顯升高，且瘦素及瘦素受體基因表達較對照組明顯升高[9]。疲勞是一種主觀不適感覺，但客觀上會在同等條件下，使人們失去其完成原來所從事的正常活動或工作能力，從而影響人類社會心理健康。疲勞存在于多種疾病中，Piche等[10]首次使用疲勞影響量表(FIS)評估了IBS患者與疲勞之間的關系，結果顯示有62.7%的IBS患者存在慢性疲勞，并發現疲勞程度與血清瘦素水平呈正相關，且這種關系與年齡、性別、體重指數無關，但其機制尚不明確，可能與HPA軸功能異常、神經傳遞異常如5-羥色胺通路以及免疫活化有關。

三、BDNF與IBS的關系

近年來研究發現,BDNF與許多慢性疼痛疾病有關，在胃腸道亦有大量表達, BDNF能與P物質、降鈣素基因相關肽等調節腸道感覺和動力的因子相互作用, 增強腸道蠕動, 并與腸道感覺異常、內臟高敏感有關[11]。在動物實驗中，應激誘導的小鼠腸道活動增加，并檢測到結腸BDNF及其TrkB受體的表達增加，而使用TrkB受體抗體后可逆轉結腸運動亢進[12]。慢性便秘患者BDNF水平及神經纖維密度明顯降低、黏膜神經纖維超微結構出現退化，同時在BDNF基因敲除鼠中，發現排便頻率、糞便含水量、腸道轉運速度均明顯降低，而給予外源性BDNF可觀察到以上指標呈劑量依賴度增加；其機制是通過TrkB-PLC/IP3通路的激活，從而調節腸道神經支配結構以及平滑肌繼發性變性來介導的[13]。由此證實BDNF在調節腸道運動中具有重要作用，而BDNF的過度表達可能導致腸道蠕動增加、內臟敏感度增強，從而導致IBS的發生。

四、瘦素與BDNF對IBS發病因素的影響

1.肥胖：肥胖癥是一種慢性代謝性疾病，也是許多疾病(如心腦血管疾病、癌癥、2型糖尿病)的重要誘因，隨著生活方式的改變，全球肥胖率呈逐年上升趨勢。Yuan等[14]研究發現肥胖與IBS亦密切相關，尤其在IBS-D中，隨著體重指數(BMI)的增加，其癥狀嚴重程度也越大。內臟型腹型肥胖亦與IBS密切相關，Lee等[15]研究內臟脂肪組織(VAT)與IBS風險之間的關系，通過VAT、VAT/SAT(皮下脂肪組織)測量的內臟型腹型肥胖與IBS風險增高密切相關，而SAT與BMI與IBS的患病風險無明顯關聯性，可能的機制為：①內臟型腹型肥胖可通過增加腹腔內壓力，導致胃腸道動力異常；②內臟脂肪組織可產生某些促炎細胞因子，從而增加IBS的易感性。瘦素作為一種脂肪源性的蛋白質激素，可通過瘦素受體發揮減少動物攝食、提高能量代謝效率、減少脂肪存儲的作用，研究發現，瘦素可逆轉動物多食及肥胖癥狀，而對于大多數肥胖患者，其體內瘦素水平并不低，甚至高于正常水平，其機制可能與瘦素抵抗或瘦素分泌節律異常有關[16]。關于瘦素與瘦素抵抗的關系，研究發現肥胖癥導致的瘦素水平增加，同樣會促進瘦素抵抗,而瘦素抵抗又會促進肥胖癥,從而導致代謝障礙的惡性循環，其機制可能是長期中樞瘦素水平增高導致下丘腦瘦素受體的表達降低并削弱瘦素信號的轉導[17]。BDNF在調節能量平衡中亦起重要作用，由于存在兩種多聚腺苷酸位點，BDNF基因可產生兩種轉錄本，即短(～0.4kb)和長(～2.9kb)的3′未翻譯區域(3′UTR)。研究發現，敲除BDNF 長3′UTR的實驗鼠出現了明顯的過度攝食及肥胖，并發現禁食能減少BDNF基因的表達，相反長BDNF 3′UTR的過表達可治療肥胖，且瘦素及胰島素可刺激長BDNF 3′UTR的翻譯，由此證明BDNF在控制攝食、維持能量平衡中發揮著重要作用[5]。以上說明瘦素與BDNF可通過能量代謝的調節參與IBS的發生。

2.內臟高敏感：內臟高敏感是指腸道對機械刺激的敏感度增強而表現出過度反應，引起腹痛或不適。已有大量研究報道IBS與內臟敏感度增高有關，但機制尚不清楚，TLR4主要表達在中樞神經系統的小膠質細胞，并與病理性疼痛狀態有關，有文獻報道長期高脂飲食誘導的肥胖模型中出現了內臟高敏感，其機制可能與TLR4過度表達導致促炎因子水平增高有關，而TLR4敲除后的小鼠模型則未出現內臟高敏感[18]。Yu等[19]研究發現IBS患者結腸活檢中BDNF表達明顯上調，其升高程度與腹痛程度及頻率顯著相關，且IBS患者存在結腸黏膜神經結構的改變(黏膜神經纖維總量增加及超微結構損傷)；同時動物實驗顯示BDNF基因敲除鼠的內臟敏感度減退，其電鏡下神經結構出現退化改變，而給予外源性BDNF后可觀察到其受體TrkB表達呈劑量依賴性增加，導致內臟敏感度呈劑量依賴性增加，由此證實BDNF促進IBS內臟高敏感的發生。肥大細胞是誘導和維持IBS患者低級別免疫激活的關鍵成分，也具有引起上皮通透性增加、內臟高敏感、破壞胃腸分泌和動力的功能。研究發現，IBS患者肥大細胞的活化率明顯增加，而瘦素能夠通過誘導干擾素-γ和抑制白介素-4促進肥大細胞炎癥表型的產生[20]。同時瘦素表達水平與排便感覺閾值和最大耐受閾值呈負相關，即瘦素促進內臟高敏感度。因此推斷瘦素可能通過促進肥大細胞的活化，從而導致IBS的發生、發展[9]。通過以上研究，筆者推測瘦素及BDNF可能通過免疫活化促進結腸低炎癥狀態，使腸道黏膜神經數量及功能結構的改變，最終因內臟高敏感而促進IBS的發生、發展。

3.炎癥：腸黏膜作為腸道免疫系統的一部分，存在大量的免疫細胞，經細菌、病毒等不良因素刺激后可促進炎性因子的釋放，產生炎癥級聯反應；雖然IBS患者內鏡下無明顯器質性改變，但從微觀和分子水平上，越來越多的研究表明IBS患者腸道黏膜存在長期低度炎癥狀態，其機制可能與促炎(IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α等)和抗炎的細胞因子(IL-10)比例失調以及免疫細胞的激活有關[21]。而焦慮抑郁癥狀亦可促進以上細胞因子的失衡，導致腸道炎癥的發生[22]。同樣Sitaraman等[23]研究發現，在正常結腸上皮細胞中沒有檢測到瘦素的表達，當使用促炎因子刺激后則誘導出瘦素的表達,同時，炎癥結腸上皮細胞可直接檢測到瘦素的表達。在小鼠直腸內使用重組瘦素干預后48h，發現結腸上皮的脫落和損傷，并發現了隱窩膿腫，這表明瘦素可誘導腸道炎癥，從而促進IBS的發生、發展。研究發現BDNF與炎癥相關疾病密切相關，腸膠質細胞(EGCs)是腸道完整所必需的，EGCs的缺乏可導致嚴重的腸道炎癥，如克羅恩病，而促炎因子可誘導EGCs凋亡。研究發現當EGCs受到炎癥刺激時，其可產生大量的神經營養因子，從而對EGCs細胞起到保護作用，這提示BDNF具有抗炎的作用[24]。

4.焦慮抑郁狀態：隨著羅馬Ⅳ標準的出現，IBS已被正式認定為腸-腦軸疾病，精神心理狀態對IBS患者的影響也越來越得到關注，但其機制尚不明確，可能與肥胖、內臟高敏感、瘦素、BDNF等均有關。已有研究證實，針對伴焦慮抑郁狀態的IBS患者聯合使用抗抑郁藥物組較單用常規藥物組的總有效率明顯提高，且抑郁評分降低更明顯[25]。由此表明IBS與焦慮抑郁狀態密切相關。研究發現，使用恒壓器進行直腸擴張時，即使直腸感覺閾值相同，IBS患者仍表現出更明顯的疼痛及不適，且與焦慮抑郁評分密切相關，通過顱腦MRI檢查發現這一現象與大腦內相關腦區激活有關[26]。這表明控制情緒及疼痛的腦區均受到焦慮抑郁狀態的影響，從而導致內臟高敏感的發生，而慢性腹痛又增加了患者的焦慮抑郁狀態，從而形成惡性循環。據統計有58%的抑郁癥患者可能出現肥胖，其病理生理機制復雜，抑郁癥與肥胖之間存在互相影響、甚至互為因果的關系，其機制可能與不良生活習慣、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)過度激活、低炎癥狀態、瘦素的異常表達、外周胰島素抵抗有關[27]。一項對42例抑郁發作患者的病例對照研究發現，抑郁癥組血清瘦素及BDNF水平明顯低于正常組，經抗抑郁治療后患者抑郁評分降低，瘦素及BDNF水平均明顯增加，提示瘦素及BDNF可能協同參與抗抑郁治療中[28]。與此結果相反的是，Liu等[9]研究發現在IBS-D患者中，瘦素表達水平與焦慮抑郁狀態呈顯著正相關。母嬰分離是建立IBS動物模型的常用方法，趙宏宇等[29]研究發現，母嬰分離大鼠的焦慮水平與內臟敏感度均增加，且二者呈正相關，在母嬰分離大鼠的IBS模型中，其腦組織海馬區BDNF表達水平增高，且焦慮及內臟敏感度增加，而在血清中BDNF的表達無明顯改變。以上研究均表明瘦素與BDNF與焦慮抑郁狀態密切相關，但作用機制仍不明確。

五、展 望

綜上所述，IBS是一種在多種發病因素的作用下，出現的神經-內分泌-免疫功能紊亂導致的心身疾病，但其發病機制目前尚不明確。本文從瘦素及BDNF為出發點，探討了肥胖、內臟高敏感、焦慮抑郁狀態以及炎癥在IBS中的發病作用，通過大量文獻研究，筆者發現IBS的發病因素相互關聯，甚至互為因果，協同參與IBS的發生、發展過程，因此這也要求臨床醫生需要對IBS患者進行綜合管理，包括精神心理調節、體重控制、飲食習慣等。從分子角度來看，瘦素及BDNF與發病因素密切相關，且二者也相互關聯，這表明瘦素及BDNF可能發病機制中發揮了重要的作用，但具體機制尚不明確，仍需要開展深入研究。