慢傳輸型便秘病因機制研究進展

朱國棟，朱安龍

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院結腸直腸外科，哈爾濱 150001)

國外流行病學調查顯示，隨著人們生活水平的提高、飲食結構的變化、生活節奏的加快以及人口老齡化等諸多因素影響，女性、兒童、老人等人群中的慢性便秘發病率逐年上升[1-3]。頑固性便秘極大地降低了患者的生活質量，增加了醫療衛生系統的經濟負擔，占用了大量醫療資源。慢傳輸型便秘(slow transit constipation，STC)是以腸道運輸能力降低為特點的頑固性便秘，主要表現為排便困難、腹脹腹痛、惡心嘔吐，病情嚴重者常可引起急性腸梗阻、腸壞死穿孔，危及生命。另外，STC還可誘發一系列的心腦血管疾病和精神心理問題，是嚴重影響人們生活質量的常見病之一。大多數藥物保守治療只能延緩病情進展，隨著病情進展，許多STC患者不得不進行外科手術治療，而外科手術治療創傷大，腹痛、腹瀉等術后并發癥嚴重，對STC患者術后的生活質量亦有嚴重影響，因此研發有效而痛苦少的治療方式顯得極為重要。對于STC病因機制的研究可以從根本上延緩甚至治愈此類疾病。STC病因機制復雜，雖然國內外研究已取得初步進展，但確切的機制目前尚不明確。現就STC病因機制的研究進展予以綜述。

1 腸道神經系統

腸道平滑肌蠕動受腸道神經系統支配，腸道神經的退化、減少會直接導致腸道平滑肌蠕動功能減弱。腸道肌間神經叢在胃腸道調節中起關鍵作用，主要分布于整個腸道的縱向肌層和環形肌層之間。有學者在30例胃腸動力障礙患者的結腸活檢標本中發現，CD8 T細胞介導的神經節炎，伴隨著腸神經元嚴重丟失(74.8%)；用抗γ干擾素治療特異性CD8 T細胞誘導的結腸炎小鼠，可通過阻止主要組織相容性復合物Ⅰ類抗原的上調來挽救神經元，從而保持腸道運動功能，提示炎癥性腸病可能通過CD8 T細胞介導的炎癥反應影響腸道神經系統，進而導致胃腸蠕動功能障礙[4]。Li等[5]研究發現，結腸電刺激(colonic electrical stimulation，CES)可增加STC模型大鼠肌間神經叢中突觸素和蛋白基因產物(protein gene products，PGP)9.5的陽性面積，突觸素和肌間神經元的上調提示神經早期再生和神經遞質分泌增強，可能改善胃腸蠕動延遲。Wang等[6]也發現，CES可增加STC比格犬結腸肌層突觸素和PGP9.5陽性面積；此外，CES處理后STC比格犬結腸肌層組織蛋白酶D和S-100B(一種神經組織鈣結合蛋白)陽性細胞也顯著上調，突觸素、PGP9.5、組織蛋白酶D、S-100B 等腸道神經相關蛋白在結腸肌間神經叢中的表達上調，提示CES可減輕肌間神經叢神經元的變性，從而對STC比格犬產生治療作用。路易小體是帕金森病的標志，α-突觸核蛋白(α-skin derived precursor cells，α-Syn)在中樞神經系統和腸道神經系統中表達，是路易小體的主要成分。帕金森病患者也存在胃腸道蠕動異常。Swaminathan等[7]用免疫組織化學和鈣離子成像法比較α-Syn基因敲除小鼠和野生型小鼠結腸中的腸道神經系統，結果發現，α-Syn主要在膽堿能靜脈曲張中表達，其中含有囊泡乙酰膽堿轉運體；α-Syn基因敲除小鼠腸道神經元密度較高，膽堿能神經元比例較大，表明α-Syn對腸道神經元的發育有調節作用；此外，α-Syn缺失增強了由乙酰膽堿激活煙堿受體介導的突觸激活鈣離子瞬變的幅度，表明α-Syn調節了乙酰膽堿在腸神經末梢的作用強度。由此看出，α-Syn的表達意味著腸道神經系統的減弱或退化。先天性巨結腸因腸神經節細胞缺失，一般需切除治療，以神經元細胞腸道移植為方向的研究正在進行。國外有研究將皮膚源性前體細胞(skin derived precursor cells，SKPs)注入結腸無神經節細胞段，移植7 d后，在治療后的結腸肌間神經叢和黏膜下神經叢中均發現了SKPs，神經上皮干細胞蛋白在無神經節細胞結腸的SKPs中共表達，提示注射的SKPs可移動并表達神經膠質分化標志蛋白產物；作為細胞骨架中間絲，干細胞中的神經上皮干細胞蛋白有自我遷移、更新和分化的作用，提示自體SKPs可能對腸神經系統疾病患者的細胞基礎治療有潛在的臨床意義[8-9]。腸道神經退化或減少導致胃腸道蠕動功能障礙，而通過增強腸道神經電刺激或自體干細胞移植可使腸道神經再生及神經相關蛋白表達上調，進而改善蠕動功能障礙癥狀，為STC的治療提供了新的方向。

2 胃腸卡哈爾間質細胞

胃腸卡哈爾間質細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)位于胃腸道環行肌與縱行肌之間，是一種具有成纖維細胞和平滑肌細胞特性的間質細胞。作為胃腸運動的起搏細胞，ICC通過縫隙連接以電緊張的方式調節胃腸道平滑肌的運動。Wang等[10]實驗發現，STC模型組小鼠結腸ICC基膜消融，ICC與周圍細胞的連接中斷，細胞核呈不同程度的萎陷，而且與對照組相比，STC模型組小鼠c-kit蛋白表達顯著降低。Zhang等[11]對STC模型大鼠進行骶神經刺激治療，結果發現，骶神經刺激可縮短STC大鼠腸道轉運時間，增加c-kit蛋白表達，改善結腸轉運功能。另外，Deng等[12]實驗發現，ICC和結腸上皮細胞水通道蛋白3中c-kit/P物質信號通路的上調有助于改善便秘模型大鼠的病情，表明便秘患者胃腸平滑肌慢波異常改變，糞便含水量少，與ICC和水通道蛋白3表達下調密切相關。Hwang等[13]也發現，ICC表達一種鈣激活的氯離子電導，即通道蛋白，對實驗小鼠結構性敲除該通道蛋白可導致胃腸平滑肌慢波丟失，表現為胃平滑肌中出現不規則的棘波復合體，進而導致胃竇收縮不協調、胃排空延遲和總胃腸轉運時間增加。ICC作為胃腸道運動的起搏細胞，其結構的破壞或數量的減少以及各種水通道蛋白和結構蛋白的異常表達均可導致胃腸慢波改變，引起胃腸道蠕動功能障礙。但目前臨床對ICC破壞機制的研究有限，延緩ICC退化或減少，將有助于改善患者的癥狀。

3 激 素

某些激素異常會導致便秘的發生，胃腸道激素水平在調節胃腸道運動的作用中更加直接。探索相關激素的異常變化及其作用機制對STC的研究有重要意義。Ulusoy等[14]發現，與正常健康兒童相比，便秘兒童體內促胃動素水平較低。Riezzo等[15]也發現，與正常人相比，STC患者血清中的促胃動素在空腹及餐后均降低。另外，Xiao等[16]研究發現，女性STC患者由于抑制性G蛋白的上調和收縮性G蛋白的下調，使胃腸道平滑肌收縮受損，而體內孕酮的過表達與其相關。Cong等[17]也發現，女性STC患者G蛋白模式孕酮受體的過表達，可導致體內前列腺素和環氧化酶水平異常，而孕酮受體的過表達使肌肉細胞對孕酮的循環更敏感，最終導致STC運動指數降低。國外研究發現，孕酮可引起腸道收縮性G蛋白的表達降低，影響結腸環肌的收縮力，導致結腸傳輸能力降低[18-19]。另有研究對STC女性患者的結腸進行免疫組織化學染色，結果發現，乙狀結腸中的孕酮受體和5-羥色胺水平均顯著升高，且固有肌外層孕酮受體和纖維連接蛋白的表達均高于中層，提示STC女性患者體內孕酮受體和5-羥色胺的過表達，導致結腸壁固有肌纖維化，進而導致結腸蠕動障礙[20]。胃腸激素可調節胃腸道平滑肌的蠕動，胃腸激素水平異常可直接導致胃腸平滑肌收縮力降低，胃腸蠕動功能出現障礙。女性特殊的孕酮及其受體的異常表達，也解釋了女性便秘高發的原因。

4 神經遞質

胃腸道神經作用于胃腸道平滑肌調節胃腸道運動，神經遞質作為中間介質，可分為抑制性神經遞質(如一氧化氮、生長抑素和血管活性腸肽)和興奮性神經遞質(如5-羥色胺、乙酰膽堿和P物質)。一氧化氮是人體腸道非腎上腺素能、非膽堿能神經的神經遞質，Tomita等[21]研究發現，增加的一氧化氮介導了非腎上腺素能、非膽堿能的抑制性神經，導致了STC患者的結腸舒張功能障礙。與正常人結腸相比，STC患者對結腸中非腎上腺素能、非膽堿能抑制神經介導的反應顯著增加，而對P物質、血管活性腸肽等肽能神經的反應減少，這可能與STC患者結腸運動受損有關[22]。Durnin等[23]研究發現，與胃腸道運動受損的小鼠相比，Nos1基因(產一氧化氮基因)缺失小鼠結腸中的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸陽性/ADP、ATP和總嘌呤的誘發釋放增加，胃腸道運動增加，提示一氧化氮是通過抑制嘌呤神經遞質的釋放抑制胃腸道運動。有學者通過實驗發現，便秘模型大鼠結腸ICC數量及血清P物質濃度均顯著降低，提示結腸ICC與血清P物質均可能參與STC的發病過程[24]。Israelyan等[25]發現，便秘及重度抑郁癥患者出現編碼合成色氨酸羥化酶2的基因突變，而色氨酸羥化酶2是5-羥色胺生物合成的限速酶；進一步對具有類似突變的小鼠進行研究，發現該突變可導致中樞神經系統5-羥色胺水平降低60%～80%，給予色氨酸羥化酶緩釋劑后，小鼠體內5-羥色胺水平升高，胃腸動力和腸上皮生長均恢復正常。Das等[26]發現，5-羥色胺受體激動劑可提高胃腸道平滑肌蠕動頻率，進而發揮治療便秘的作用。Wu等[27]實驗發現，用橙皮苷可以治療STC模型大鼠的胃腸功能障礙，主要機制是通過增加5-羥色胺受體4和細胞內游離鈣離子水平，增強環腺苷酸/蛋白激酶A途徑和磷酸化環腺苷酸效應元件結合蛋白途徑中相關蛋白的表達，顯著改善STC模型大鼠胃腸道蠕動功能；另外，橙皮苷組大鼠結腸平滑肌細胞和神經細胞均顯著增多，炎癥細胞浸潤顯著減少。STC患者體內興奮性神經遞質水平的降低及抑制性神經遞質水平的升高，可導致胃腸蠕動功能障礙，研究腸道神經遞質作用機制，并對其進行調節，對改善STC患者胃腸道運動功能藥物的研發有重要意義。

5 腸道菌群

腸道菌群從人出生開始就參與腸道發育和免疫系統建立，并參與多種生理功能(包括酵解食物、合成維生素及短鏈脂肪酸、轉運膽汁酸、抵御有害病原體侵襲、參與胃腸免疫反應、調節上皮細胞代謝)，對維持胃腸道穩態至關重要。宿主菌群失調已被證實是導致腸道功能紊亂的原因之一，對STC患者進行糞菌移植后，STC患者的臨床癥狀得到改善[28-29]。Ge等[30]搜集、分析了便秘捐贈者糞便中的腸道菌群，并將其移植到假無菌小鼠的體內，觀察腸道運動，結果發現，小鼠糞便具有較低的顆粒頻率和含水量，胃腸道轉運時間延遲，結腸平滑肌自發收縮減弱；進一步研究發現，給予小鼠便秘供體微生物群后，腸道次級膽汁酸和短鏈脂肪酸均減少。提示便秘者腸道菌群可能引起微生物代謝產物的改變，從而影響腸道蠕動功能，臨床表現可因紊亂微生物群的恢復而改善。Zhuang等[31]給予便秘患者膳食纖維飲食后，發現富含丁酸的短鏈脂肪酸譜增加，脫硫弧菌(便秘患者體內重要的內毒素產生菌)生長受到抑制，最終胃腸道轉運加速，黏膜層增厚，這可能與短鏈脂肪酸通過觸發結腸激素的分泌和增強表達有關。糞菌移植通過改善STC患者腸道微生物菌群治療便秘，是便秘研究的熱點，但其安全性及來源尚需進一步研究。

6 精神心理

通過對美國國家健康和營養檢查調查數據庫進行分析，發現抑郁癥患者比非抑郁癥患者慢性便秘發病率更高，同時慢性便秘患者也存在不同程度的抑郁表現[32]。Jiang等[33]通過問卷調查發現，焦慮、抑郁與STC患者的心理生活質量評分顯著相關。Chan等[34]研究發現，與正常人相比，便秘患者的焦慮和便秘評分較高。提示精神心理因素可能通過腸道神經系統抑制結腸蠕動功能，使結腸轉運時間延長。Emmanuel等[35]發現，抑郁或焦慮的便秘患者直腸黏膜血流量及腸道神經支配均出現異常，提示精神心理因素可能通過改變自主傳出神經通路而影響結腸蠕動功能。Albiani等[36]對142例便秘患者生活質量與便秘嚴重程度之間的關系進行研究，發現抑郁和焦慮是潛在的中間因素，且抑郁和焦慮癥狀的嚴重程度與便秘嚴重程度及精神心理健康生活質量有直接關系。精神心理因素可能通過影響便秘患者的腸道神經系統和腸黏膜血流量，或者通過引起激素或神經遞質水平異常，導致胃腸蠕動功能障礙。提示對于伴有抑郁、焦慮癥狀的便秘患者，適當的精神心理疏導和治療是非常有意義的。

7 腸道平滑肌

腸道平滑肌正常蠕動可推擠食物殘渣向遠端腸管移動，腸道平滑肌形態和功能異常則會導致結腸運動改變。便秘患者結腸集團運動的數量和時間均較正常人群低，可能與腸道平滑肌時間和空間上的不協調收縮有關。有學者通過對誘導便秘模型大鼠進行實驗，發現模型大鼠的平滑肌，尤其以內環肌為代表的平滑肌顯著變薄,且見平滑肌細胞胞體萎縮、細胞間分離、排列紊亂；縱肌亦變薄，但較環肌變化輕[37]。有研究用免疫組織化學法對STC患者結腸平滑肌的收縮蛋白——肌動蛋白進行研究，結果發現，STC患者結腸縱肌層、黏膜下肌層的α肌動蛋白數量均顯著減少，提示STC患者結腸收縮運動異常可能與結腸平滑肌的收縮蛋白異常有關[38]。Li等[20]對STC患者乙狀結腸進行免疫組織化學染色，結果發現，結腸平滑肌呈空泡樣變性，且纖維粘連蛋白成分升高，固有肌外層伴隨著炎性纖維化，也影響腸收縮，進而導致便秘的發生。腸道平滑肌作為胃腸運動的效應器，其空泡樣病理結構改變，甚至消失，導致其收縮功能出現異常。因此，對便秘患者腸道平滑肌病理改變進行干預，可能有一定的臨床意義。

8 其 他

抗體介導的自身免疫是多種疾病的基礎，特別是在神經系統中。Knowles等[39]在STC患者的血清中發現了抗神經元抗體，提示某些自身免疫性疾病可能與STC發生有關。多發性硬化是一種中樞神經系統的自身免疫性疾病，Spear等[40]對自身免疫性腦脊髓炎小鼠多發性硬化模型的胃腸道運動功能進行研究，結果發現，腦脊髓炎小鼠普遍存在胃腸道運動功能障礙的表現。Liu等[41]從STC患者切除的25個結腸標本中發現，20個(80%)樣本中的巨噬細胞數量顯著增加，且與miR-128表達下調有關；進一步研究證實，miR-128可能直接靶向腸上皮細胞p38α蛋白激酶，調節巨噬細胞集落刺激因子的表達；提示STC患者的巨噬細胞數量與miR-128表達呈負相關，這可能與胃腸動力受損有關。糖尿病患者胃腸道癥狀的主要并發癥是慢性便秘，有研究發現，糖尿病患者結腸中嘌呤能神經遞質/P2Y1/SK3(small-conductance Ca-activated K channels 3)信號通路上調，從而介導糖尿病引起的結腸慢傳輸[42]。另有研究發現，抗精神病藥物可導致胃腸道運動障礙，如氯氮平[43]。Yang等[44]用嗎啡聯合小劑量納洛酮給實驗家兔進行硬膜外麻醉，結果發現，家兔胃腸道近端結腸ICC的胃腸運動受到抑制，體內c-kit表達及ICC計數均顯著降低。Jalanka等[45]研究發現，鈹劑可在腸道中捕捉水分，增加糞便水分，緩解排便，改變便秘患者癥狀，這與鈹劑顯著影響便秘患者腸道內微生物群的變化有關。多種繼發性疾病或藥物均可誘發便秘，也有多種藥物可以改善便秘癥狀，但仍需進一步研究。

9 小 結

STC作為一種慢性疾病，嚴重影響患者的身心健康。STC病因機制復雜，涉及社會、心理、繼發疾病和自身免疫問題等多種因素。目前的研究仍處于初步階段，主要著重于腸神經系統、胃腸道ICC、激素及神經遞質等方面。由于結腸傳輸動力不足以及多種因素的異常改變，最終影響STC患者胃腸平滑肌的傳輸能力。目前的研究多集中于分子和基因水平，包括對腸神經進行電刺激、自體神經干細胞移植以及各種通道蛋白和神經遞質的基因調節等，雖在實驗中取得了一定進展，但應用于臨床尚有一段距離，仍需要進一步研究。