食管腺癌危險因素及治療進展

李湘杰，沈磊

(武漢大學人民醫院消化內科，武漢 430060)

消化道是人類癌癥的多發部位，也是癌癥的主要影響部位,約25%的癌癥位于消化道，其原因可能是消化道長期暴露于器官損傷和慢性炎癥中[1]。食管癌是人類常見的上消化道惡性腫瘤之一，居世界癌癥死因前十位，主要類型有食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EAC)。我國食管癌以ESCC為主，但近年來EAC的發病率也呈上升趨勢。EAC多見于歐洲、北美、澳大利亞等西方國家，其發病率也逐年增高。許多西方國家EAC的發病率甚至已經超過了ESCC[2]。據統計，2012年全球約有5.2萬例(男女比例約4∶1)EAC，全球發病率約為0.7/10萬[3]。因此，EAC應起人們的重視。正常食管上皮發展到EAC具有雙向發展不穩定的特性，其發展模式主要為正常食管上皮→食管固有腺過度增生→齒狀線上移→Barrett食管→EAC。在這一模式中，癌前病變可以順序進展為腺癌，也可長時間處于某一過程，也可好轉為輕度病變。高危因素的長期暴露以及人為的干預和治療對EAC的進展程度有很大影響。EAC的預后普遍較差，總體5年生存率低于20%[4]，因此，早期預防、控制和治療對減輕癌癥帶來的各方面影響至關重要。現就EAC的危險因素和治療進展進行綜述。

1 EAC的危險因素

EAC的進展由多種因素引起，其中包括遺傳因素與環境因素及其相互作用。部分EAC患者存在遺傳易感性，家族性患者發病普遍更早[5]。此外，EAC患者中男性較女性更常見，白種人較非白種人更常見[6]。盡管遺傳因素對EAC的發病有一定影響，但其作用較小。因此，環境因素可能在其中發揮著不可忽視的作用。除遺傳因素外，影響EAC發展的危險因素主要有胃食管反流(gastroesophageal reflux，GERD)、肥胖和吸煙等。

1.1GERD GERD是EAC的一種相關性較強且劑量依賴性的危險因素，也是最重要的危險因素[7]。有研究發現，出現反流癥狀的患者EAC相關的風險較無反流癥狀增加了6倍[8]。從GERD發展為EAC，首先開始于食管炎癥性改變，繼而發展為Barrett食管，最終發展為EAC。Barrett食管是指食管下段的鱗狀上皮被柱狀上皮所取代的病理改變。在GERD過程中，正常的食管黏膜不斷受胃酸的侵蝕而發展為Barrett食管。抗反流治療是否有利于減緩EAC的發展尚存在爭議，一項對9項研究的Meta分析發現，抗反流藥物與EAC患病風險之間沒有關聯[9]。而另一項對12項研究的Meta分析發現，與單純抗反流藥物治療患者相比，GERD患者抗反流手術后EAC的風險降低了24%[10]。因此，有效的抗反流治療可能在一定程度上延緩EAC的進展，對于有GERD患者的早期積極治療必不可少。

1.2肥胖 體質指數與EAC的發病風險也存在相關性。體質指數越高，EAC風險越高。其機制可能是內臟脂肪組織代謝釋放促炎癥脂肪細胞因子，參與細胞化生和癌變。孟德爾隨機化分析證實了體質指數增加與EAC風險之間的關系(體質指數每升高一個單位EAC的發生風險增加16%)[11]。其中，相同體質指數的肥胖人群中，腹型肥胖的人風險更高。其原因可能是肥胖會導致腹內壓力增加，從而加重反流。目前體重減輕能否降低EAC風險尚不確定，仍需通過長期和完整的隨訪大型調查進行評估[12]。但肥胖可協同GERD進一步提高EAC的發病率是確定的。此外，肥胖也是其他多種疾病的高危因素，因此，肥胖人群減輕體重仍是一個良好的舉措。

1.3吸煙 吸煙與食管癌發病風險有關。吸煙已被確認為ESCC的主要危險因素之一，但其在EAC中的作用尚沒有定論。但有研究發現，與非吸煙者相比，吸煙者的EAC風險增加了約2倍[13]。其機制可能是吸煙可以誘發短暫的食管下括約肌松弛，從而引起GERD的癥狀。此外，煙草的煙霧和焦油中含有多種致癌物，如苯并芘等多環芳烴、環氧化物、內酯、過氧化物及鹵醚等。煙霧中還有大量NO、NO2和烴類反應生成的烷類和烷氧自由基，這些物質對食管細胞有一定的毒性作用，而且可增加致癌性亞硝酸胺的積累作用。有研究發現，與從不吸煙者相比，吸煙者患EAC的風險更高，戒煙者患EAC的風險僅略低于現在的吸煙者，而且只有在戒煙20年以上的參與者中才發現EAC的風險有所降低[14]。因此，盡早戒煙對降低EAC的患病風險有益。

1.4飲食及藥物 目前飲食是否會對EAC的進展產生影響尚無定論。有研究發現，攝入較多的水果和蔬菜，膳食纖維和一些膳食補充劑(如β-胡蘿卜素、維生素C和維生素E)有利于降低EAC的風險[15]。有研究指出，攝入水量和蔬菜對降低EAC風險的證據有限，補充多種維生素對降低EAC病死率無益處[16]。但保持良好的飲食習慣也是可以采取的措施之一。在藥物方面，有研究報道單獨或聯合使用非甾體抗炎藥和他汀類藥物也可降低EAC進展的風險[17-18]。但有研究顯示這些藥物并沒有預防EAC的作用[19]。因此，這些藥物對EAC風險的作用仍有待商榷。

1.5其他影響因素 對于ESCC，酒精是已知的危險因素。目前的流行病學研究顯示飲酒與EAC風險增加之間的聯系尚不明確[20]。另外，感染胃幽門螺桿菌可使EAC風險降低40%～60%[2]。其具體機制尚不明確，一種可能的解釋是幽門螺桿菌感染常引起萎縮性胃炎，從而引起胃液體積減小、酸度降低，起到中和胃潰瘍的作用，從而降低GERD的風險。除幽門螺桿菌外，其他消化道菌群的作用尚不可知。有研究發現，有關消化道的人乳頭瘤病毒暴露和性行為也是EAC的重要危險因素[21]。在EAC的患者中，男性普遍多于女性，可能與激素有一定聯系[22]，然而因各種偏倚的存在，這些結論仍有待進一步證實。

2 EAC的治療

EAC進展過程中，患者最常見的癥狀是進行性吞咽困難，從固體食物吞咽困難一直進展到飲水困難。患者對輕度癥狀往往不夠重視，錯失最佳的預防和治療時機，導致最終進展為EAC，加大了治療難度，這也是導致EAC患者預后普遍較差的主要原因。近年來，人們更加重視定期體檢，增加了早發現的可能性，也為治愈提供了可能。為實現患者的個體化治療，提高患者預后水平，多種治療方式不斷創新和提高。目前，根據患者EAC的進展情況，臨床上應用較多的主要為內鏡下治療、外科手術以及放化療。

2.1內鏡下治療 早期EAC被定義為一種局部腫瘤，由于其淋巴結轉移的風險較低，在完全切除后提供了治愈的機會。在TNM分期系統中表現為Tis和T1,T1也可根據黏膜下是否浸潤分為T1a和T1b。內鏡下治療EAC的適應證：①所有黏膜癌(T1M1～3/T1a)；②浸潤深度≤500 μm(T1sM1)，分化良好至中等，無淋巴血管浸潤，根治性切除[23]。內鏡下治療早期EAC的方式主要分為內鏡下切除和內鏡下輔助治療。內鏡下切除分為內鏡下黏膜切除術和內鏡下黏膜剝離術。內鏡下黏膜切除術操作相對簡單、快捷，主要用于黏膜內癌的切除。對于浸潤深度不超過黏膜固有層的早期食管癌，內鏡下黏膜切除術后5年生存率可達97%[24]。對于較大的病灶(直徑>2 cm)，內鏡下黏膜切除術難以一次性切除，增加術后復發的可能性。對于這類病灶，需行內鏡下黏膜剝離術。與內鏡下黏膜切除術相比，內鏡下黏膜剝離術的根治性切除率較高，但有其局限性：技術難度大，手術時間長，術中出現出血、穿孔等并發癥的風險較大[25]。在內鏡下治療中，狹窄是一個需要關注的問題。內鏡下黏膜切除術的狹窄率為1%～4.6%；內鏡下黏膜剝離術的狹窄更常見，發生率為5%～18%[26]。

除內鏡下切除病灶外，輔助治療技術也有很大發展，內鏡下輔助治療主要包括射頻消融、光動力治療、冷凍治療等。射頻消融是通過電磁波的熱效應達到對病變組織損傷的效果，在根除Barrett食管和降低食管癌進展的風險方面是有效的，其穿孔率低，但容易并發食管狹窄。同時，治療后患者仍需進行內鏡檢測以預防復發的可能。光動力治療是利用食管病變區域光敏劑濃聚，在患者口服光敏劑后，通過對病變區域進行激光照射達到治療目的，主要用于伴有異型增生的Barrett食管的治療，但由于不良反應較多，臨床上使用較少。冷凍治療通過液氮或液體二氧化碳使病變組織快速冷凍從而達到組織損傷的目的，多用于不耐受手術的姑息治療或內鏡治療失敗的補救治療[24]。內鏡下治療早期EAC正逐步取代傳統手術治療，其效果好、創傷小、恢復快、耐受性好，更容易被人們接受。

2.2外科手術治療 窄帶成像等新技術的突破有利于醫師對早期癌癥進行內鏡下診斷和分期。隨著內鏡下黏膜剝離術的發展，R0切除率提高，復發風險降低，有療效的內鏡下切除次數增多[27]。與內鏡下治療相比，外科手術的主要優勢在于降低復發風險，以及評估局部疾病的淋巴結情況。因此，侵犯黏膜下層(T1b)或更深的食管腫瘤應行食管切除術。此外，表現為低分化、淋巴浸潤、血管浸潤或神經周圍浸潤的病變或癌癥應手術切除。大腫瘤，多處病變灶，長段Barrett食管內的腫瘤，裂孔疝附近的腫瘤，內鏡技術不能切除的腫瘤也應進行食管切除術[28]。外科手術以往選擇開放手術，但存在術中死亡率高、術后并發癥多等缺點。隨著科技的發展，外科微創手術開始逐步取代開放手術。目前，外科微創手術主要包括胸腔鏡下食管癌切除術、腹腔鏡下食管癌切除術和胸腔鏡、腹腔鏡聯合食管癌切除術[29]。與外科開放手術相比，外科微創手術可以縮短住院時間，提高術后生活質量，減少肺部并發癥的發生[30]。內鏡下治療EAC的應用越來越廣泛，但外科手術治療仍有其不可替代的作用，對EAC的治療具有重要意義。

2.3放化療 單純放化療主要用于不適宜手術治療的患者。放療藥物作用于放射野外的微小轉移灶，可以消滅微小轉移灶，達到降低遠處轉移率的目的；化療藥物則直接作用于病灶，可以有效地縮小腫瘤病灶，提高放療敏感性。此外，化療藥物還可以促進放療后腫瘤細胞亞致死性及潛在致死性損傷修復；放療也可以促進化療藥物的釋放，從而在一定程度上對化療產生增敏效果；兩者除各自單一作用外，可在一定程度上發揮協同促進作用，對改善EAC患者的病情具有重要意義[31]。

隨著研究的深入，選擇單一放化療的情況越來越少，術前新輔助放化療已成為大多數晚期可切除EAC的標準治療方法。術前新輔助放化療可以達到局部控制并縮小病灶的效果，從而提高手術的治療效果。隨著新輔助治療的逐漸完善，包括新輔助放化療，已顯示出有利于食管癌或胃食管交界處癌患者的治療，而且術前接受新輔助放化療可以明顯提高食管癌患者的5年總生存率[32]。近年來，內鏡下注射化療藥物的技術開始發展，該技術可以有效地控制藥物在病灶范圍內，有效提高藥物濃度及作用時間，減少藥物的不良反應。因此，內鏡下注射化療藥物治療具有良好的治療效果，且安全性較高。有研究發現，利用近紅外吸收還原氧化石墨烯進行光熱放療對EAC的治療也有一定作用[33]。

2.4其他治療方式 除以上治療方式外，新的治療方法也不斷出現。其中包括生物治療、靶向治療等。生物治療主要通過利用、激發機體的免疫反應達到腫瘤抑制、殺滅效果，適用于多發病灶以及具有廣泛轉移的惡性腫瘤患者。生物治療在一定程度上能提高患者免疫功能和生活質量，在臨床上結合其他傳統治療方式有一定的應用前景。靶向治療主要使用靶向藥物進行治療，適用于不適合手術治療的患者，能夠緩解患者的病情，提高手術不耐受患者的生活質量[31]。但這些技術目前在臨床上普及率較低，主要處于研究階段。

對于晚期EAC患者，多數有食管狹窄、食管瘺、進食困難等伴隨癥狀，嚴重影響患者日常生活[34]。以往臨床上多采用胃造瘺、激光切開松解、單純擴張等手段進行治療，但存在創傷大、效果不佳等弊端。食管內支架治療很好地彌補了這些弊端，對改善晚期患者生活質量有重要作用，盡管支架治療不能滅殺腫瘤細胞，但在臨床工作中也不容忽視。

3 小 結

EAC的發病率不斷升高，除遺傳因素外，以GERD、肥胖、吸煙等為主的環境因素作為EAC的高危因素應引起人們的重視，正確引導人們認識這些危險因素，指導人們保持良好的生活習慣，有意識地遠離危險因素。EAC的治療手段不斷地更新發展，從最早傳統的外科手術治療到內鏡下治療、放化療及各種新型的治療方式不斷出現，EAC的治療水平得到了顯著提高。正確診斷患者病情，選擇正確的治療方式是患者治愈的基礎。雖然EAC患者的整體預后在過去幾十年有所改善，但5年生存率仍較低，這是EAC急需攻克的一大難關。此外，如何在治療過程中減輕患者痛苦，提高患者的生活質量也不容忽視。