彭清華教授采用青光安II號方治療青光眼中晚期視神經損害

李銀鑫，歐 晨，周亞莎，時 健，王亞鵬，彭清華*，陳向東

(1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007)

青光眼(glaucoma)是一組以視網膜神經節細胞(retinal ganglion cells，RGCs)及其軸突漸進變性，進而導致特征性視神經損害和視功能損害的視神經病變[1]。目前流行病學調查顯示，青光眼發病居全球不可逆性致盲眼病的第1位[2]，一直是眼科的研究重點、熱點及難點。此病具有視神經損害的病理特征，其原因是很多病理因素導致視網膜神經節細胞的損傷、變性、凋亡。目前，降低或阻斷視網膜神經節細胞凋亡、提高視網膜神經節細胞存活率已成為青光眼治療研究的主流方向[3]。但現有的青光眼視神經保護手段尚不令人滿意，各類西藥均有一定的局限性，療效亦不令人滿意。有各種天然藥物資源的中醫藥在青光眼治療上具獨特優勢和廣闊的應用前景。

越來越多的研究顯示，中藥能起到很好的視神經保護作用，甚至可能挽救部分瀕臨死亡的視神經細胞，從而擴大視野，提高患者的視覺功能[4]。中醫藥在抗青光眼視神經損害方面正發揮著越來越重要的作用。目前正在研究的抗青光眼視神經損害的單味中藥主要有枸杞、葛根、川芎、燈盞花、黃芪、銀杏葉、刺蒺藜等。中藥復方有丹梔逍遙散、當歸補血煎、明目湯、補陽還五湯、益陰明目合劑、通竅明目方、青光安顆粒及青光安Ⅱ號方等。

1 青光眼發病機制

青光眼相當于中醫的五風內障。急性閉角型青光眼發作期類似于綠風內障；原發性開角型青光眼以及急性閉角性青光眼臨床前期可歸入中醫青風內障；《審視瑤函·卷之五·內障》有言：“青風內障肝膽病，精液虧兮氣不正。視物昏冥濃霧密，頭旋風痰火氣傷?！苯^對期青光眼類似于黃風內障；慢性閉角性青光眼類似于黑風內障；繼發性青光眼類似于烏風內障。關于青光眼的形成，歷來中醫認為責之于肝膽情志，如情志抑郁、氣機郁結，肝膽火熾、神水積滯。《秘傳眼科龍木論卷一·五風變內障》言：“此眼初患之時，亦是臟腑虛勞，肝風為本?！?/p>

青光眼患者中晚期眼睛出現慢性高眼壓及視神經損害，中醫認為久病耗傷正氣，患者有正氣已虧之本；又本病在老年人中多發，結合年老體弱之人肝腎精血虧虛之象，精血不足致使目竅失養。人之五官能為用皆因升降出入之通利，目為肝竅，目內房水流通之道亦為竅道之一。《黃帝內經》言：“肝受血而能視?！蹦恐阅芤?，得益于肝氣的疏泄和肝血的充盈暢達，所以肝的功能可以反映于目。腎藏精，精生髓，髓通腦，腦連目系。精是人體機能正?；顒拥奈镔|基礎與保障。腎精充沛，則髓海豐滿，思維敏捷，目光炯炯有神，《審視瑤函》言：“真精者，乃先后二天元氣所化之精汁，先起于腎，次施于膽，而后及乎瞳神也，凡此數者，一有所損，目病生矣?！薄皻狻笔侨梭w生命活動賴以生存的基本物質，氣虛則會出現清陽不升、清竅失養，出現目昏耳鳴等不適；氣虛則無力以帥血行，血行不暢易致血瘀。血液是生命活動基本物質之一，主要起滋潤濡養作用。氣為血之帥，氣虛可與血瘀同時長期存在或互為因果，甚至導致惡性循環。肝腎虧虛則無精血濡養目竅，氣陰虧損則無氣力運行水液，暢通目竅道，出現視物不清。故青光眼中晚期病機多歸納為“肝腎虧虛”。

2 彭清華教授治療青光眼經驗

彭清華教授是湖南中醫藥大學二級教授，長期研究中醫藥防治白內障、青光眼、眼表等疾病。彭教授總結多年臨床經驗，總結并提出了“活血利水法”[5-6]。活血利水法是使用活血藥和利水滲濕藥組成的中藥方劑治療血水互結或血瘀水停病證的治療方法。水與血均來源于飲食物的水谷精微：后天脾胃受盛水谷，化生為水谷精微，遍布周身，此之謂“津血同源”，即在生理上水血同源?！鹅`樞·營衛生會》曰：“奪血者無汗，奪汗者無血?！笨梢姍C體內血與水同起共落，相互依存，即在病理上水血互累。由于水和血在生理上、病理上有密切關系，故治療上強調“凡調血，必先調水”，即運用活血利水法水血同治?，F將其具體運用，舉例如下。

2.1 青光眼顆粒劑——青光眼早中期用藥

彭教授及其課題組在多年基礎和臨床研究中發現，“血瘀水?！睘榍喙庋墼缰衅诓C之一，故在古方補陽還五湯的基礎上加減研制了治療青光眼早中期呈急慢性高眼壓，尤其是青光眼手術后的純中藥制劑——青光安顆粒劑。課題組的多年實驗研究表明[7-19]，具有益氣活血利水的青光安顆粒能有效改善視網膜能量代謝，提高視網膜自由基清除能力，改善高眼壓狀態下的視網膜微循環，改善軸漿傳輸情況，加速急性高眼壓狀態下視網膜組織中NO及谷氨酸的清除，延緩視網膜神經節細胞的凋亡，提高視網膜組織中SOD、ATPase、SDH和GSH-Px的活性，降低MDA含量，對視神經軸突、視網膜神經節細胞、篩板組織結構有保護性作用；青光安顆粒含藥血清能有效抑制人眼小梁細胞中Caspase-3、Caspase-8蛋白酶的激活與表達，從而抑制加壓人小梁細胞的凋亡；給予青光眼濾過術后患者青光安顆粒能更明顯地提高患眼BCVA，降低眼壓，有效抑制濾過泡瘢痕化；青光安顆粒含藥血清能增強青光眼濾過性手術后細胞模型的自噬表達；青光安顆粒劑及有效組分能使TGF-β/Smad信號通路的傳導減弱；還可抑制膠原纖維、α-SMA、FSP-1、CTGF、TGF-β1及FN的表達，從而減少濾過道瘢痕組織的增生，抑制濾過道瘢痕形成。

2.2 青光安II號方——青光眼中晚期用藥

彭清華教授從多年臨床及研究中得到啟示，認為青光眼患者中晚期肝腎虧虛與血瘀水停同存。青光眼中晚期患者以中老年人居多，《壽親養老新書·飲食調節》有言：“高年之人，真氣耗竭，五臟衰弱?！闭f明年老體弱之人多肝腎精血虧虛，肝腎精血虧虛則精血不能濡養目竅，致使目竅失養；青光眼中晚期患者眼部呈現慢性高眼壓及視神經損害，中醫認為久病耗傷正氣，氣虛則無法運行血液，再加上老年人機體肝腎虧虛，肝腎精血虧虛，則水血互累，血瘀水停，脈絡瘀滯。青光眼晚期視神經病變基本病機為氣陰虧虛，脈絡瘀滯。彭教授及課題組根據青光眼視神經損傷的中醫病理機制，對青光安顆粒劑的組方進行優化，研發了以滋補肝腎、益氣活血為治法的青光安Ⅱ號方。青光安Ⅱ號方動物實驗研究表明[20-23]，青光安Ⅱ號方能抑制 GSK-3βmRNA的表達，并增加β-catenin、PAX6、Ngn1、Ngn2 mRNA的表達，促進慢性高眼壓大鼠的熱休克蛋白 HSP27、HSP60、HSP70的表達，保護慢性高眼壓大鼠的視網膜神經節細胞。青光安Ⅱ號方對大鼠急性高眼壓后視神經也有保護作用。青光安Ⅱ號方含藥血清能有效抑制視網膜神經節細胞的凋亡，提高視網膜神經節細胞的生存率；同時，青光安II號方含藥血清能改善血液流變學、血栓素和前列環素等指標。體外細胞學實驗表明，青光安II號方能夠有效保護視網膜組織，維持其細胞的形態結構正常，減少視網膜神經節細胞的凋亡。臨床研究證實青光安Ⅱ號方能提高抗青光眼術后患者的視功能。

3 病案舉隅

患者李某，女，66歲，于3年前無明顯誘因出現視物模糊、眼脹，未行特殊處理，4個月前出現右眼視物缺損，遂前往某人民醫院就診，診斷為“原發性開角型青光眼(雙)”，建議患者行青光眼手術治療，患者及家屬拒絕，目前使用“毛果蕓香堿滴眼液”“鹽酸卡替洛爾滴眼液”滴眼。為尋求中藥治療來我院就診。

2017年10月28日，首診：雙眼眼脹，自覺視物模糊，無頭脹頭痛。舌水潤，苔薄白，舌邊見齒痕。查體：視力：右1.0，左0.8；眼壓：右19.2 mmHg，左16.8 mmHg；雙眼結膜稍充血，角膜透明，前房淺，周邊前房約1/3CT，虹膜膨隆，瞳孔約1.5 mm(點用匹羅卡品后)。眼底檢查：右眼：視盤邊界欠清，C/D=0.6，網膜平伏，黃斑光點可；左眼：視盤邊界欠清，C/D=0.5，網膜平伏，黃斑反光可。中醫診斷：黑風內障、水濕泛目證；西醫診斷：慢性閉角型青光眼(雙)。治法：疏肝明目，活血利水。處方：青光安顆粒劑加減：柴胡10 g，防風10 g，川芎10 g，赤芍15 g，當歸10 g，茯苓15 g，決明子15 g，白術10 g，白芷10 g，車前子30 g，澤瀉15 g，薄荷5 g，甘草6 g，共14劑。繼續滴用1%匹羅卡品滴眼液。2017年12月2日，二診：服前方自覺眼前視物明亮，尿量較前增多，夜尿多，舌色淡紫，苔薄白。查雙眼眼底視盤邊界可，網膜平伏。中醫辨證：氣陰虧虛、脈絡瘀滯證。治法：滋補肝腎，行氣活血。處方：柴胡10 g，川芎10 g，枸杞15 g，女貞子15 g，燈盞花3 g，牛膝10 g，黃芪15 g，當歸10 g，決明子15 g，甘草6 g，共14劑。

按：唐容川《血證論》：“血積既久，其水乃成。血病不離乎水，水病不離乎血?！苯沂玖怂牟±黻P系，提倡水血同治。本病案中，初診可見患者眼底視盤邊緣不清，視物模糊，有水濕之證，故以治水濕為要，予活血利水之青光安顆粒劑加減；二診見舌有淡紫之像，水血同治，當予行氣活血之劑，兼運用滋補肝腎之劑顧護年老之人體質。

4 青光安II號方用藥分析

青光安Ⅱ號方由枸杞、女貞子、燈盞花、川芎、牛膝、黃芪組成。以“滋補肝腎，益氣活血”為基本治法，用于治療氣陰虧虛、脈絡瘀滯的青光眼中晚期視神經損害。

4.1 全方特色

全方補益扶正與活血利水驅邪同存，補通兼施，使目竅通暢，氣血調和。

4.1.1 以補為主，補有側重 慢性高眼壓引起視神經損害的基本病機為氣陰虧虛、脈絡瘀滯，其中尤以氣陰虧虛為主，即肝腎不足、氣陰虧虛為本，脈絡瘀滯為標，多為虛證，臨床治療時，應以補為主。本方共六味藥，重用枸杞、女貞子、牛膝，取其滋補肝腎、益精明目之功；另加黃芪補氣健脾，生精養血。四藥補益機體正氣，扶正以驅邪外出，正合“正氣存內，邪不可干”之意。故本方以補為主，側重補肝腎之陰。

4.1.2 補中有通 中醫認為，青光眼患者視神經受損的主要病機為目中玄府閉塞，脈絡不通。氣陰虧虛日久，氣虛無法推動血液運行則可為瘀。全方在補益肝腎、益精養血明目的基礎上，用牛膝及燈盞細辛活血，黃芪利水，川芎行氣，水血同治，體現了彭清華教授的活血利水法，使氣行則水血亦行，全方補而不滯。

4.2 中藥配伍及單味藥分析

4.2.1 中藥配伍 青光安Ⅱ號方由黃芪、枸杞、燈盞花、牛膝、女貞子、川芎組成。本方重用女貞子、枸杞、牛膝，三味皆歸肝腎經，為滋補肝腎之品，其中以枸杞、女貞子補肝腎明目，相須為君；牛膝補益肝腎、利尿通淋；黃芪補氣健脾、生精養血，牛膝與黃芪為臣藥，助君藥之補益肝腎益精明目之功；四藥補益機體正氣使“正氣存內，邪不可干”；燈盞花與川芎為佐藥，燈盞花活血化瘀，川芎活血行氣，水血同治，行氣活血化瘀，使全方補而不滯。

4.2.2 單味藥分析 君藥。枸杞，甘平，歸肝腎經。枸杞功善補腎益精、養肝明目。相關研究表明枸杞多糖能抑制Caspase-12酶的活性，穩定內質網，抑制神經細胞凋亡，能明顯減少缺血再灌注損傷模型大鼠腦含水量，減輕腦水腫[24-25]。女貞子，甘苦涼，歸肝腎經，功能為補益肝腎明目。現代研究發現，女貞子含有齊墩果醇酸、脂肪油、亞油酸、左旋甘露醇及葡萄糖等。齊墩果醇酸有強心利尿作用，能降低眼壓。女貞子還能提高細胞的耐缺氧作用[26]。

臣藥。牛膝，甘苦酸平，歸肝腎經。牛膝具有補肝腎、活血化瘀、利尿通淋的功效，實驗研究發現牛膝有改善神經損傷的作用[27]。黃芪，甘微溫，歸脾肺經。黃芪補氣升陽，固表止汗，利水消腫，生津養血。相關研究顯示，黃芪注射液能夠上調大鼠視網膜組織NGF、TrKA的蛋白，對視神經牽拉傷大鼠的RGCs具有保護作用[28]。

佐藥。燈盞花，燈盞花功能活血化瘀通絡。實驗研究發現，燈盞花的有效成分東莨菪內酯、野黃芩苷、咖啡酸等具有促進體外視網膜神經細胞存活的作用[29]。川芎，辛溫，歸肝膽心包經。川芎具有活血行氣、祛風止痛的功效，其主要成分川芎嗪具有擴張血管、改善微循環、抑制血小板聚集等多種作用。實驗研究發現，川芎嗪能通過抗氧化、抗凋亡和增加線粒體生物合成相關因子(PGC-1α，TFAM)的表達，保護缺氧缺糖損傷的神經元[30-31]。

諸藥相合，共奏補氣活血化瘀、益精明目的功效，可以有效改善局部微循環，保護視神經。

5 結語

彭清華教授總結多年治療青光眼的臨床經驗，提出“活血利水法”，并指出“血瘀水?！睘榍喙庋墼缰衅诓C之一，并運用“活血利水法”創立青光安顆粒。彭清華教授還指出青光眼患者中晚期肝腎虧虛與血瘀水停同存，青光眼晚期視神經病變基本病機為氣陰虧虛、脈絡瘀滯。彭教授根據青光眼視神經損傷的中醫病理機制，對青光安顆粒劑的組方進行優化，研發了以滋補肝腎、益氣活血為治法的青光安Ⅱ號方。青光安顆粒劑及青光安II號方在臨床及實驗中都體現了對視神經的保護作用。目前青光安顆粒劑相關研究相對完善，但青光安Ⅱ號方具體有效組分研究及有效組分篩選還需要進一步加強，還應開展治療有效濃度的相關研究。