支氣管動脈化療栓塞聯合中藥治療中晚期肺癌

楊 星，孫佳文，劉 雯，龔紅衛，2*

(1.湖北中醫藥大學，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫院 腫瘤科，湖北 武漢 430061)

肺癌(Lung cancer)是全球最常見的癌癥類型，約占全球癌癥的13%，同時，肺癌也是致死率最高的腫瘤[1]，超過80%的肺癌為非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)[2]。根據中國國家癌癥中心發布的最新統計數據顯示，2015年全國肺癌的發病率和死亡率皆位居我國第一位[3]。肺癌早期癥狀和體征不明顯，約2/3患者獲診時已屬晚期，失去了最佳手術治療時機[4]。此時，含鉑雙藥全身化學治療(簡稱化療)成為晚期NSCLC主要治療手段之一。但對于非靶向和非免疫治療優勢的晚期NSCLC患者，化療僅能提高無進展生存期(Progression free survival，PFS)5個月左右，且易引發血液及神經毒性反應，療效有限[5]。

支氣管動脈介入治療作為當前影像學迅速發展的產物，主要包括支氣管動脈灌注(Bronchial artery infusion，BAI)和支氣管動脈化療栓塞(Bronchial artery chemoembolization，BACE)，是目前中晚期NSCLC常用的治療方法[6]，其中后者更為普遍運用。BACE具有創傷小、近期療效明顯、不良反應小、操作方便等優勢[7-8]，但臨床治療中仍有一些不足之處，治療時可能會引起嚴重的并發癥、不良反應等，進而影響中晚期肺癌患者的健康水平與生活質量，而中醫藥作為肺癌綜合治療中不可或缺的一部分，已成為我國肺癌防治的重要內容。多項研究表明，介入化療聯合中藥治療能減輕化療毒副反應，增強介入療效，發揮抗腫瘤的協同作用，并且能緩解臨床癥狀，提高免疫功能，改善生存質量[9-13]。

龔紅衛教授系湖北省中醫院腫瘤科主任醫師，擅長中醫及中西醫結合治療肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等惡性腫瘤，臨證多年，對中醫藥減輕放化療及靶向治療的不良反應等方面具有獨到見解，臨床療效明顯。現將龔紅衛教授運用BACE聯合中藥治療中晚期肺癌的臨床經驗和經典案例整理如下，以饗同道。

1 肺癌的中醫病因病機

中國歷代文獻中沒有“肺癌”這一病名，但可歸于“肺痿”“肺積”“息賁”“肺壅”“咳嗽”等范疇。《內經》云：“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，《外證醫案匯編》指出：“正氣虛則成巖”，《醫宗必讀》載：“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之”，這說明臟腑虛損、氣血不足、先天稟賦虧虛是引起肺癌的關鍵因素，且與外邪密切相關。劉嘉湘提出“正虛致瘤，扶正治癌”的學術觀點，認為腫瘤是在正氣虛弱的情況下，內外致病因素合而形成的[14]。樸炳奎教授認為肺癌發生的總病機是以內虛為基礎，毒邪侵襲為必要條件，內外相合，邪毒結聚終成肺癌，且肺癌是一種全身屬虛、局部屬實的疾病，虛則以氣血雙虧、陰陽俱虛為多見，實則以痰凝、氣滯、血瘀、毒結為多見[15]。亦如《瘍科心得集》云：“癌瘤者，非陰陽正氣所結腫，乃五臟瘀血、濁氣痰滯而成”，認為痰飲、瘀血是腫瘤發病的重要因素。癌毒源自中醫毒邪理論，屬于毒邪之一，是導致腫瘤發生發展的一種特殊毒邪。癌毒既是致病因素，又是病理產物[16]。周岱翰教授認為肺癌的病因病機多為正氣虧虛，邪毒內侵，痰瘀膠結；癌毒的病機是“毒發五臟，毒深茂藏”；正氣虧虛是腫瘤形成之本，癌毒是腫瘤發病之根，正虛與痰、瘀、毒相互影響發為本病[17]。另《儒門事親》有載：“積之成也，或因暴怒喜悲思恐之氣，或傷酸苦甘辛咸之食，或停溫涼熱寒之飲，或受風暑燥寒火濕之邪”，從情志、飲食、外邪等多方面對“積病”的病因病機作了較為全面的闡述。

因此，龔教授認為肺癌發生形成的決定因素和主要病機是正氣虛弱，肺氣血虧虛，陰陽失調，加之邪毒內侵，七情內傷或飲食不節，痰毒蘊結，瘀阻肺絡，遂積而成塊，病性為本虛標實，病位在肺，與脾、腎相關，早期多以正虛為主，中晚期多為虛實夾雜，虛、痰、瘀、毒作為肺癌的主要致病因素貫穿發病始終，而癌毒則是其發生及復發轉移的重要因素。

2 BACE聯合中藥治療中晚期肺癌

龔教授認為晚期腫瘤患者因腫瘤治療的局限性，腫瘤病灶無法直接滅殺，且患者BACE術后易耗氣傷陰，氣虛血虧，通過中醫辨證論治能使腫瘤組織與全身狀態達到相對穩定狀態，臨床癥狀得以控制，生活質量進一步提升，生存時間延長。因此，基于肺癌的病因病機及臨證表現，龔教授提出以下治療原則。

2.1 總原則：扶正抗癌——“扶正”貫穿疾病始終

腫瘤患者自身氣血耗傷，正氣虛衰，肺癌以內虛為基礎發病，《素問·標本病傳論》有云：“急則治其標，緩則治其本”，因此，在病情相對穩定時，應以“祛邪抗癌、扶正固本”為治療總則，扶正祛邪，可單純中藥治療。而當腫瘤面積較大，單純中藥治療時腫塊仍增長迅速，則可采用BACE局部控制腫瘤生長。患者術后元氣大傷，氣血虧虛，此時應在不傷正氣情況下，調動患者自身的抗病能力，益氣養陰，扶正祛邪，可聯合中醫藥治療改善臨床癥狀，進一步實現真正的帶瘤生存。

2.2 術后短期：化痰止咳、活血化瘀為主，兼顧益氣養陰

患者術后由于耗傷正氣，陰液受損，氣血虧虛，邪正交爭，遂可見發熱、乏力等癥；加上化療藥物在局部長期滯留，肺氣失宣，肅降失司，痰毒結胸，氣機不暢，瘀血內停，遂可見咳嗽、胸悶，甚至咯血等不適；“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，脾虛則運化失職，氣化失調，痰濕內生，水液停聚于肺，遂可見咳痰、不欲飲食等癥狀。因此，該階段中醫治療應以“化痰、化瘀”為主，兼顧益氣養陰。另《血證論》有載：“唯以止血為第一要法；血止之后，其離經為而未吐出者，是為瘀血……故尤以補虛為收工之法，四者乃通治血證之大綱”，明確提出止血、化瘀、寧血、補血的治血四法。離經之血化為瘀血，使氣機阻滯，經絡不通，氣血不暢；氣血同源，大量出血后氣隨血脫，無力推行血脈則血化為瘀，故治療咯血應收斂止血與活血化瘀同用。瘤體壓迫血脈，阻遏氣機，氣血運行不暢，因此，在術后患者無大咯血的情況下，可適當運用一些活血化瘀通絡的中藥，如丹參、紅花、桃仁、赤芍等；即使有咯血也可選擇既能活血又能止血的中藥，如三七、蒲黃、仙鶴草、艾草等。

2.3 術后遠期：軟堅散結、扶正抗癌為主

在患者BACE術后遠期階段，術后不良反應基本得到控制，但此時化療藥物仍阻斷腫瘤血供，局部腫塊瘀阻肺部。《內經》云：“堅者消之……結者散之”，中醫又有“咸能軟堅”的思想，因此，在術后的穩定期內，龔教授認為中藥治療應以“軟堅散結、扶正抗癌”為主，“化痰、止咳、活血”為輔，應盡量使腫塊軟化或消散，可用山慈菇、夏枯草、貓爪草、浙貝等中藥，特別是運用一些咸味藥，如鱉甲、牡蠣、海藻、僵蠶、昆布等，并結合適當的“扶正”中藥抗癌。

2.4 辨證施治，因人制宜，隨證加減

中醫認為，同一疾病在不同的發展階段，可出現不同的證型，而不同的疾病在其發展過程中又可能出現相同的證型。因此，在臨證時，診治重點應放在“證”的區別上，通過辨證加深對肺癌的認識，并根據其不同階段的病機演變規律，結合各自的臨床特點，因人制宜，辨證施治，隨證加減。NSCLC早期多以正虛為主，臨床多見肺脾氣虛證及氣陰兩虛證，中、晚期多以正虛邪實、虛實夾雜為主，臨床多見氣滯血瘀證及痰濕(熱)瘀阻證[18]。因此，氣滯血瘀證可加三七、川芎、香附、郁金、沒藥等，主要功效為行氣活血祛瘀，三七可防傷正，香附可調全身氣機；痰濕瘀阻證加陳皮、茯苓、薏苡仁、桔梗等，加強祛濕化痰之功；痰熱瘀阻證加法半夏、瓜蔞、杏仁等，化痰止咳、潤肺散結。

3 臨床病案舉隅

患者李某，男，62歲，初診時間：2019年7月17日。主訴：咳嗽咳痰伴右側胸痛2月，加重1周。現病史：患者2個月前無明顯誘因出現咳嗽、咳痰，伴右側胸痛，遂至當地醫院就診，胸部CT提示“肺占位性病變、右側胸腔積液”，期間行抗感染等對癥治療，癥狀有所好轉出院，1周前患者咳嗽、胸痛癥狀加重，遂于湖北省中醫院就診。刻下癥：咳嗽、咳痰，伴右側胸痛，咳黃色膿痰，量多不易咳出，味腥臭難聞，伴喘息、胸悶，活動后及晨起時可加重，夜間可平臥，吞咽食物時胸部有梗阻感，伴惡寒，無發熱、頭暈等癥，時有腹脹，無腹痛、腹瀉等癥，納差，流質飲食，睡眠欠佳，入睡困難，二便可。舌紅苔黃膩，脈滑數。住院期間輔助檢查：2019年7月19日查胸部CT示：右肺團塊影，最大層面約12.4 cm×11.2 cm，雙側慢性支氣管疾患伴右肺感染，肺氣腫。病檢示：(肺穿刺活檢)纖維結締組織中見散在的異型腺體，結合免疫表型支持腺癌。免疫組化：TTF-1(-)，CK7(+)，Napsin A(-)，CK5/6(-)，P40(-)，Ki67(+25%)。院外送檢肺癌18基因化療用藥檢測示：可能藥物敏感性較高(紫杉類、培美曲塞)，可能毒副作用風險較低(紫杉類、吉西他濱)；肺癌精準用藥69基因檢測示：暫未發現與靶向用藥相關的基因突變；PD-L1檢測示陰性。西醫診斷：右肺腺癌 cT4N0Mx；中醫診斷：肺積，痰熱瘀阻證。患者腫塊巨大，相關基因檢測陰性，并且拒絕手術、放療、化療，經綜合考慮，于2019年7月25日行吉西他濱600 mg支氣管動脈灌注化療，并予適量350～560 μm明膠海綿栓塞治療，手術過程順利，術后患者安返病房。術后第3天中藥處方：黃連10 g，瓜蔞仁15 g，薤白10 g，法半夏12 g，知母20 g，杏仁15 g，枳殼20 g，石上柏30 g，仙鶴草30 g，藤藜根30 g，膽南星30 g，黨參30 g，生白術20 g，茯苓20 g，雞內金30 g，郁金20 g，魚腥草30 g，黃芩炭10 g，蘆根20 g，薏苡仁50 g，冬瓜子15 g，浙貝20 g，川貝10 g，丹參30 g，共7劑，水煎服，日一劑，分早晚溫服。患者病情好轉后出院，出院中藥處方：前方加鱉甲30 g，莪術20 g，夜交藤20 g，膽南星減量至15 g，共14劑，水煎服，日一劑，分早、晚溫服。后患者咳嗽、胸痛、胸悶等癥減輕，自覺口服中藥有效，遂于當地醫院原方繼服1月。

復診：2019年10月18日，臨床癥狀以胸痛、咳膿痰為主，伴血絲，余癥狀改善，考慮為栓塞后的臨床表現。湖北省中醫院復查胸部CT示：①右肺腫瘤性病變伴右肺上葉、中葉間質改變，最大截面約12.8 cm×11.7 cm，左下肺小結節；②肺氣腫；③右側胸腔少量積液。較術前胸部CT對比，根據RECIST 1.0實體瘤療效評價標準評價靶病灶療效反應為穩定(Stable disease，SD)，建議再次介入治療，患者拒絕，遂予護胃、抗感染及中藥等對癥治療，患者臨床癥狀好轉后出院。中藥處方：前方去薤白、夜交藤，加黃芪20 g，云芝10 g，共14劑，水煎服，日一劑，分早晚溫服。其后患者繼續于當地中藥維持治療，處方基本同前，總體病情狀態較穩定，胸痛癥狀有所緩解，時有咳嗽咳痰，繼續帶瘤生存。后因新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情的影響，無法繼續跟蹤患者病情，患者終因病情進展于2020年5月去世。

按：患者介入術后以“清肺化痰、消瘀散結”為主，擬“小陷胸湯合千金葦莖湯”加減化裁。肺主氣，司呼吸，患者痰熱互結于胸，氣郁不通，不通則痛，故喘息、胸悶、胸痛，舌紅苔黃膩、脈滑數皆為痰熱內盛之象，治宜清熱化痰，寬胸散結，方中瓜蔞仁甘寒而潤，可清熱化痰、寬胸散結；黃連苦寒泄熱除痞，半夏辛溫化痰散結，兩者合用，體現“辛開苦降”。蘆根甘寒輕浮，善清肺熱，冬瓜子清熱化痰，利濕排膿，能清上徹下，肅降肺氣，與蘆根配合則清肺宣壅，滌痰排膿；薏苡仁甘淡微寒，上清肺排膿，下利腸滲濕。浙貝、川貝化痰止咳、清熱散結；咳痰黃稠，加用膽南星。知母多與黃芩、瓜萎、浙貝等同用，有滋陰潤肺之功。肺合皮毛，主氣，痰熱阻肺，肺失宣肅，衛氣壅滯，腠理固密，毛竅閉塞，遂可見惡寒，加薤白可溫胸中之陽而散上逆之濁氣，止痹痛。方中杏仁、枳殼對癥施治止咳平喘、行氣化痰；黨參、白術、茯苓合用健脾益氣，同時雞內金健脾消食，改善患者脾胃功能；石上柏、魚腥草、藤藜根清熱解毒抗癌。方中同時應用黃芩炭、仙鶴草、丹參止離經之血、活經脈之瘀血，兩相配合，活血祛瘀效果更佳，并運用郁金行氣解郁，開肺金之郁。術后遠期應以“軟堅散結、扶正抗癌”為主，遂加鱉甲、莪術，另加夜交藤改善患者睡眠質量。復診時患者大部分臨床癥狀得以緩解，遂去薤白、夜交藤，加黃芪、云芝，重在扶正抗癌，隨證加減。本例患者介入術后3～5個月，病情基本處于穩定狀態，腫瘤雖緩慢增長，但聯合中藥治療，臨床癥狀得以改善，生活質量有所提高，處于帶瘤生存狀態，統計其總生存期(Overall survival，OS)約為10個月，PFS約為6個月。而對于NSCLC，Ⅲ期患者5年生存率為15%左右，Ⅳ期患者5年生存率僅為不到5%，中位生存期只有7個月[19]。

4 結語

老年人的機體免疫力差，肺癌患病率高，多數患者發現即為疾病晚期，另加治療之難度，患者承受著身體和心理的雙重痛苦。因此，不僅要考慮患者治療后的獲益程度，還要考慮治療帶來的負影響。BACE作為肺癌綜合性治療的重要手段之一，其近期療效肯定，我科每年治療上述類似病例約10例，且基本符合以下幾個條件：大腫塊(腫瘤最大徑>7 cm)，手術、放療、化療可能無法達到好的治療效果；患者自身意愿的偏向，往往拒絕手術及放、化療；基因檢測結果的影響，如與靶向用藥相關的基因突變、PD-L1檢測等結果的陰性，限制了患者治療方式的選擇。由于治療的病例數有限，近期療效雖多為穩定，但遠期療效還須積累更多治療病例及開展隨機對照研究以進一步評價BACE這一治療手段，且部分患者往往停止治療幾個月后腫瘤仍繼續增長，說明腫瘤并未完全消滅，其后可通過多種方式鞏固療效。另外，影響BACE療效的因素可能與腫瘤供血血管的精準定位、栓塞材料的選擇、不同化療藥物的有效濃度及腫瘤對其敏感性差異等相關。祖國醫學歷經數千年發展，積累了諸多治療經驗，也為中晚期肺癌患者帶來了希望，在介入治療的間歇期給予中藥干預，一方面可扶正，改善免疫功能，另一方面可聯合BACE發揮抗腫瘤的協同作用，但如何更高效地運用中醫藥治療中晚期肺癌，還須深入研究。