白細胞介素-8與腦動脈粥樣硬化相關研究進展

高 策 蔣勇明 黃建敏

右江民族醫學院，廣西百色市 533000

腦卒中成為危害中國人健康的首位疾病，其中“2018年中國卒中預防報告”指出腦卒中占農村和城市人口死亡人數均超過20%，腦卒中發病率逐漸增高[1]。在腦卒中眾多病因中，腦動脈粥樣硬化扮演著重要作用。腦動脈粥樣硬化的具體發病機制尚未明確，常見學說包括：慢性炎癥理論、氧化應激理論、脂質浸入理論、內皮損傷理論、平滑肌細胞增殖理論等[2]。在眾多學說中，慢性炎癥與動脈粥樣硬化密切相關。白細胞介素-8(Interleukin 8，IL-8)作為經典的炎性趨化因子不僅能促進動脈粥樣硬化中的慢性炎癥反應，同時也能夠促進斑塊內血管的再生，容易使管腔狹窄血流緩慢，導致腦細胞缺血出現神經功能異常。本文主要從IL-8結構與功能、預警價值、表達調節、靶向抗體、基因多態性等方面與腦動脈粥樣硬化關系進行綜述。

1 IL-8結構與功能

IL-8最初是由Yoshimur通過刺激人單核細胞產生的具有中性粒細胞趨化功能的蛋白質[3]。其編碼基因位于人染色體4q-13-21上，由近端啟動子區、四個外顯子和三個內含子組[4]。IL-8主要是通過與受體CXCR1和 CXCR2相互作用發揮其生物學效應，其信號通過配體誘導的結構變化實現跨膜傳遞，暴露受體的細胞內循環和羧基末端表位促進與功能性異源三聚體G蛋白的偶聯[5]。其發揮生物學特性包括誘導中性粒細胞活化、巨噬細胞浸潤和脂肪組織活化等，這些特征在動脈粥樣硬化的發展中起重要作用。有研究表明IL-8的生物學活性并非固定不變，其中天然存在IL-8的NH2-末端區域的翻譯后修飾能夠影響其生物學活性，IL-8特異性位點瓜氨酸化可增強誘導CXCR1和CXCR2內化的能力，可實現微調特定趨化因子活性目的[5]。IL-8來源于包括內皮細胞、上皮細胞等多種細胞，對溫度、蛋白水解、酸性環境均具有高度耐受性，可以在體內維持數周。

2 IL-8表達對動脈粥樣硬化的預警價值

IL-8作為重要炎癥介質，與動脈粥樣硬化形成密切相關。近來研究表明腦動脈粥樣硬化的發病率與年齡相關性較大，其中Kimura等[6]通過分析了我國7 260例尸檢病例，結果顯示，腦動脈粥樣硬化評分隨著死亡年齡的增加而增加。在動脈粥樣硬化的不同時期IL-8的表達含量也不同，不僅在動物實驗中，而且在臨床研究中均能體現。Nie等[7]為了建立 IL-8蛋白表達與斑塊發展之間的時間相關性，通過創建高脂血癥動物模型，觀測動脈硬化病變處8周時及12周時 IL-8蛋白和基因表達變化，結果表明IL-8蛋白在8周和12周表達明顯增多，IL-8蛋白表達與斑塊發展時間之間呈正相關。此外IL-8也是急性冠狀動脈綜合征的獨立預測因子。Cavusoglu等[8]通過測量180名急性冠狀動脈綜合征患者的基線血漿 IL-8水平，前瞻性地追蹤5年內全部死亡率的發展，結果表明基線血漿 IL-8(作為連續變量分析)成為5年全因死亡率的重要預測因子。隨著對 IL-8的深入研究，IL-8基因表達反映了與動脈粥樣硬化的關聯，因此它被用作評估動脈粥樣硬化的血清學指標，為動脈粥樣硬化的多角度研究提供參考。其中Polonskaya等[9]通過測定炎癥生物學標志物 IL-8基因表達水平升高，證實了高水平的血管鈣化與動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性相關。另有研究表明，通過測定炎癥因子IL-8等表達及分泌情況，可為動脈粥樣硬化提供新的防治方向。其中Li等[10]證實 miR-155可通過細胞因子信號轉導抑制分子1(Suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1)顯著抑制ox-LDL介導的動脈內皮細胞的炎癥和凋亡，最終可減弱IL-8介導動脈粥樣硬化中的炎癥反應。因此IL-8不單單可作為反映動脈粥樣硬化的相關性指標，還可以作為研究動脈粥樣硬化的血清學標志物，為動脈粥樣硬化篩查提供了重要的預警價值。

3 IL-8表達調節因素對動脈粥樣硬化的影響

IL-8來源于多種細胞，因此其表達也受到很多因素的。近年來研究表明IL-8表達不僅能夠得到增強，同時也能受到抑制。其中Hoffmann等[11]證實IL-8的表達譜與氧化低密度脂蛋白/低密度脂蛋白的比例成反比，鋅指蛋白580(ZNF580)通過影響氧化與非氧化脂蛋白的比例來增強IL-8的表達和釋放。有研究表明多種途徑抑制IL-8基因表達可以實現拮抗腦動脈粥樣硬化的目的。首先在動物實驗中得到了證實，Zhang等[12]通過擦拭腹主動脈內皮，建立了高脂飲食的再狹窄模型，應用中藥復方珍珠調脂膠囊(FTZ)觀測IL-8等炎癥因子的表達，證實了FTZ可通過降低IL-8等炎癥因子表達減少再狹窄。其次在臨床研究中也得到了證實，Koleva等[13]發現脂聯素可降低血管和細胞內IL-8的表達，從而實現拮抗動脈粥樣硬化的作用。Lv等[14]證實IL-8可誘導內皮細胞和血管平滑肌細胞中跨膜蛋白98(TMEM98)的表達，siRNA-TMEM98通過下調細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達來抑制IL-8介導的內皮細胞黏附。因此FTZ、脂聯素、siRNA-TMEM98均能夠抑制IL-8表達。IL-8基因表達的影響因素仍在不斷地研究中，通過多種途徑抑制IL-8基因表達可為后期腦動脈粥樣硬化的治療提供新的研究方向。

4 IL-8靶向抗體聯合影像學對動脈粥樣硬化的診斷價值

IL-8的炎癥誘導功能和促進血管生成作用是導致腦動脈粥樣斑塊不穩定的重要因素。因此，腦動脈粥樣硬化臨床準確診斷十分必要。臨床中腦動脈粥樣硬化常見診斷手段包括CTA及DSA等，但費用相對較大。因此尋求簡單、快捷的診斷途徑十分重要。IL-8除了測定血清學指標評估動脈粥樣硬化外，還可以聯合常規影像學技術，這種結合大大幫助了臨床確診動脈粥樣硬化。其中趙紅敏等[15]應用血清脂聯素IL-8測定結合頸動脈多普勒彩超為早期腦動脈硬化診斷提供了很大的幫助。IL-8靶向抗體與靶細胞的結合具有高效性和特異性等特性，最新研究表明IL-8靶向抗體與影像學檢測技術結合，可提高影像技術診斷動脈粥樣硬化準確度。其中陳建福等[16]應用IL-8單克隆抗體與 SonoVue微泡偶聯，使用這種 IL-8靶向造影劑的心肌細胞造影，能夠使造影劑快速到達責任病灶，它為研究動脈粥樣硬化斑塊所致急性心肌梗死的特征發揮了獨特的優勢。其次Sun等[17]發現 IL-8靶向心肌造影超聲心動圖能夠更好評估兔心肌缺血再灌注損傷，在灌注損傷心肌組織中 IL-8水平迅速升高，為無創評估心肌缺血再灌注損傷提供了新方法。因此IL-8靶向抗體可為動脈粥樣硬化的影像學確診提供了更加精準的檢測方法。

5 IL-8基因多態性與動脈粥樣硬化的相關性

基因多態性主要指兩種或多種離散基因型或等位基因的同時和頻繁存在。當前對基因多態性的研究方向主要在單核苷酸多態性上。IL-8基因多態性研究在支氣管哮喘、腫瘤及胰腺炎等方面較多。最近在國內外許多研究中，IL-8基因多態性和動脈粥樣硬化研究多數集中在IL-8啟動子251A/T序列上。其中Zhang等[18]通過研究8 244名冠心病患者，發現在顯性模型中 IL-8-251A/T多態性與冠心病風險之間存在顯著相關性，中國人群在顯性模型中存在顯著相關性。有研究表明在IL-8-251A/T位點上攜帶TA和AA基因型更易患動脈硬化疾病。Zhang等[19]通過觀測中國217名冠狀動脈造影證實了冠狀動脈疾病(CAD)和對照組之間 IL-8-251A/T基因型顯著不同，TA和AA基因型患者更可能患有 CAD。IL-8-251A/T與動脈粥樣硬化相關性不僅在中國得到證實，同時在其他國家也得到了證實。其中Wu等[20]分析了亞群，發現攜帶 IL-8-251A/T單核苷酸多態性東亞人群中冠心病的風險顯著較高，特別是在東亞種族群體中。IL-8基因多態性與腦動脈硬化相關性不僅在單一啟動子位點進行研究，同時也在IL-8+781C/T基因位點進行了相關研究。其中Luo 等[21]通過研究IL-8+781C/T多態性與動脈粥樣硬化性腦梗死的相關性，結果表明C等位基因和 CT基因型與頸內動脈的動脈粥樣硬化可能有關。目前IL-8 -251A/T多態性與動脈粥樣硬化相關性較大，但IL-8基因在其他位點與腦動脈粥樣硬化是否存在關聯仍有待后期更深入的研究。

6 結語

因此檢測血清中IL-8表達水平，可為臨床上診斷腦動脈粥樣硬化提供重要預警價值。IL-8的表達受多種因素的調節，通過各種途徑抑制IL-8的表達，抑制動脈粥樣硬化慢性炎癥的進展，為動脈粥樣硬化的防治提供了新的研究方向。同時，IL-8靶向抗體與影像技術相結合，大大提高了動脈粥樣硬化影像診斷的靈敏度。目前IL-8基因多態性與動脈粥樣硬化之間的研究主要集中在IL-8-251A/T啟動子序列上，后期可以研究其他基因位點與動脈粥樣硬化之間的相關性，為基因靶向治療提供新方向。因此IL-8與腦動脈粥樣硬化研究還有很長路要走。