食物過敏進程中的呼吸道疾病

許雪梅，殷勇

(國家兒童醫學中心 上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心呼吸科，上海200127)

2005年6月28日，世界變態反應組織聯合各國變態反應機構共同發起了對抗過敏性疾病的全球倡議，希望提高人們對過敏性疾病的知曉度，教育醫師、患者和公眾，強調過敏性疾病的高患病率和危害性，并將每年的7月8日定為世界過敏性疾病日[1]。過敏性疾病影響的人群龐大[2]，對個體而言，可能會降低生活質量，影響生活、學習和工作；對國家來說，顯著可見的醫療負擔和經濟影響不容忽視，其中，哮喘和食物過敏引起的過敏反應最為嚴重[3]。隨著兒童年齡的增長，過敏性疾病的表現會發生階段性變化，食物過敏通常是這一進程的第一步。過敏性疾病在嬰幼兒期表現為食物過敏、濕疹、特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)，兒童期逐漸出現過敏性鼻炎、哮喘，直至成年期，被稱為“過敏進程”[4]。由于種種原因，我國及世界各國，尤其是發達國家，食物過敏患者數量不斷上升[5]。兒童食物過敏對其健康有不利影響，需引起高度重視。對于過敏進程第一步的診斷是否及時，干預是否得當，直接影響過敏進程的發展。現就食物過敏進程與呼吸道疾病相關性的研究進展予以綜述。

1 過敏進程

“過敏進程”最早于1973年被提出，描述了嬰幼兒及兒童早期的特應癥，預示過敏性疾病患病危險性的增加，通常首發癥狀為AD、濕疹和食物過敏，然后出現過敏性鼻炎及哮喘[4]。自20世紀90年代以來，這一概念已被普遍接受。嬰兒濕疹通常在出生后2～3個月內出現，往往與食物過敏有關，出生后1年更加明顯，哮喘常見于學齡前兒童，學齡期兒童多表現為過敏性鼻炎；兒童時期雖然濕疹和早期食物過敏(牛奶和雞蛋)逐漸消失，但哮喘和過敏性鼻炎持續存在[4]。關于兒童過敏進程的研究主要來自歐洲和美國。德國一項出生隊列研究跟蹤調查了1 314例兒童(從出生至7歲)，評估和分析了AD的表現和自然病程，結果顯示，早期AD(定義為2歲前發病)患病率為21.5%，這些早期AD患兒43.2%在3歲時完全緩解，38.3%有間歇性疾病，18.7%每年有AD癥狀，預后主要取決于疾病嚴重程度、特應性致敏、早期喘息和家族史，同時認為早期AD合并喘息與學齡期哮喘有關[6]。Carlsten等[7]證明，早發持續性AD與特應性致敏密切相關。近年研究提出了一種與過敏進程相關的AD表型，其特征為AD發病較早且持續存在，血清白細胞介素-13水平升高、特異性高，血嗜酸粒細胞比例持續高[8]。早期、嚴重、持續性AD是過敏進程的一部分。Ekb?ck等[9]對患有濕疹的嬰兒進行了前瞻性研究，結果顯示，10歲時64%的兒童仍有濕疹問題，47%的兒童有過敏性鼻結膜炎，29%的兒童有哮喘，只有14%的兒童沒有過敏癥狀。另一項研究招募了3 124例1～2歲的兒童，通過家長問卷調查跟蹤隨訪了5年，結果發現，持久性的濕疹進一步發展為哮喘和過敏性鼻炎的可能性增加[10]。2016年，美國費城兒童醫院對1 050 061例兒童進行了回顧性分析，是迄今為止規模最大的一項關于食物過敏、濕疹、哮喘、過敏性鼻炎的研究，該研究證明，食物過敏與哮喘和過敏性鼻炎的發生有關，對花生、牛奶和雞蛋的過敏會顯著增加患哮喘和過敏性鼻炎的發生風險，與對單一食物過敏的兒童相比，對多種食物過敏的兒童患哮喘和過敏性鼻炎的風險更高[11]。一項研究評估了經常喘息的學步兒童的特應性特征發現，這些兒童有持續哮喘的高風險，父母有哮喘病史、AD或兩者兼有，在這一高危人群中，吸入性過敏原致敏患病率較高，提示空氣過敏原可能在哮喘的早期發展中發揮重要作用[12]。一項關于免疫球蛋白E的橫斷面研究表明，食物(尤其是牛奶和雞蛋)相關成分在早期被發現，而植物過敏原的特異性免疫球蛋白E則發現得較晚[13]。一項前瞻性研究對隨機選取的276例丹麥兒童從出生隨訪到26歲，結果證明，食物過敏原致敏在嬰兒早期最為普遍，而吸入性過敏原致敏在隨后占主導地位[14]。這與臨床病程一致，且幼兒主要患有濕疹和食物過敏，而哮喘和過敏性鼻結膜炎在兒童晚期和成年期占主導地位。研究顯示，51.69%(46/89)的受試者存在持續性AD，患有持續性AD的早期學齡兒童呼吸道過敏性疾病的患病率高于嬰兒期AD消失的兒童；很多中國兒童在嬰兒期有食物蛋白過敏相關癥狀，這部分兒童在上學早期呼吸道過敏性疾病的發生率遠高于國家同期水平；嬰兒期食物過敏原檢測陽性的兒童到了上學早期僅有40%仍對食物過敏原保持敏感；而在嬰兒期接受吸入性過敏原篩查顯示陰性結果的兒童在早期學校隨訪中，65.57%(40/61)的兒童對吸入性過敏原敏感，且空氣過敏原致敏較食物過敏原致敏更為普遍，表現出更嚴重的過敏；該研究同時分析了影響過敏進程的潛在影響因素，多元logistic回歸分析顯示，持續性AD和家族過敏史是呼吸道過敏性疾病發展的獨立危險因素[4]。在以上“過敏進程”中，過敏性疾病包括但不限于AD、濕疹、食物過敏、過敏性鼻炎、過敏性鼻結膜炎、哮喘，這些疾病給社會帶來了巨大的經濟負擔，影響個體生活質量。食物過敏和哮喘患兒發生嚴重致死風險顯著增加，其中以青少年群體風險最高[3]。

2 食物過敏與呼吸道過敏性疾病

2.1食物過敏 過敏性疾病并非新近發現，它已存在數千年，最早的報道可追溯至公元前2 641年的古埃及[15]。近年對于食物過敏的關注度越來越高，這與其發病率日益上升且成為威脅兒童健康的主要問題有關。食物是供人類食用經加工、半加工或未加工的物質，包括飲料、口香糖、食品添加劑和膳食補充劑等。僅作為藥物、煙草制品和化妝品(如唇部護理產品)使用的物質不包括在內。食物過敏原是指食物中的特定成分，具有代表性的為蛋白質，有時也包括化學半抗原，可被過敏原特異性免疫細胞識別，引起特定的免疫反應，從而產生特征性癥狀。食物過敏定義為：在攝入給定的食物時由于特定的免疫反應對健康產生的可重復不良影響，包括皮膚、黏膜、消化系統、呼吸系統的不良反應，需與“食物致敏”和“食物不耐受”區分開。食物過敏通常是指在暴露于某種特定食物過敏原時，特異性免疫球蛋白E水平升高，但不引發臨床癥狀；食物不耐受是指暴露于某種食物時出現相關消化道癥狀，但不累及免疫系統[16]。對于食物過敏的研究，以美國、德國、意大利和英國等西方國家研究較多。世界上最常見的食物過敏原為牛奶和雞蛋，第三常見食物過敏原因年齡、地域和膳食結構而異，其中美國和瑞士是花生，德國和日本是小麥，西班牙是樹堅果，以色列是芝麻，韓國是核桃[17]。牛奶、雞蛋過敏雖然最為常見，但隨著年齡增長可逐漸緩解，通常到學齡期便可消失；花生、堅果食物過敏較少見，但是大多數過敏者會終生受其影響[18]。2016年，美國費城兒童醫院的大規模研究顯示，花生過敏最常見，其次為牛奶、雞蛋、貝類和大豆[11]。我國8個城市通過問卷調查獲得的0～36個月嬰幼兒食物過敏主要為雞蛋、蝦、魚、牛奶、小麥、大豆和花生，不同年齡段過敏率有所差異[19]。

診斷食物過敏的金標準是食物激發試驗，需要投入大量資源，并不適用于臨床實踐。大多數大規模研究依賴皮膚過敏原點刺試驗或血清特異性免疫球蛋白E檢測來確定患病率。雖然食物過敏是全世界許多國家兒童中最常見的慢性非傳染性疾病之一，但缺乏關于該疾病負擔的高質量數據，特別是在發展中國家。2012年，世界變態反應組織通過調查其所有成員國和一些鄰國，收集了來自89個國家的數據，發現超過一半的被調查國家沒有任何關于食物過敏流行的數據，只有10%的國家有基于食物激發試驗的準確的食物過敏流行數據，其余約25%國家的數據主要基于父母報告的食物過敏診斷或癥狀，這被認為高估了食物過敏的流行程度；經食物激發試驗證實，發達國家學齡前兒童食物過敏的患病率高達10%，中國學齡前兒童的食物過敏患病率約為7%，與澳大利亞和英國的學齡前兒童總食物過敏患病率(5%～10%)相當[5]。發達國家和發展中國家的食物過敏似乎均在增加，但缺乏高質量的對比數據。

過敏性疾病的臨床表現通常遵循一個有序的發展進程。目前可能危及生命的食物過敏反應已成為一個重要的公共衛生問題。過敏性疾病的發生與遺傳有關。大多數患有過敏性疾病的兒童，追問其病史可發現相關過敏性疾病家族史；父母雙方患有過敏性疾病較一方患有過敏性疾病，其孩子患過敏性疾病風險可由30%～40%增至近乎80%[18]。全基因組關聯研究強調了一些與特應性疾病相關的基因位點[20-21]。過敏性疾病的患病率迅速增加不能單純從遺傳角度解釋。研究發現，與美國本土出生的孩子相比，美國非本土出生的孩子患過敏性疾病的概率降低，包括既往哮喘、當前哮喘、濕疹、花粉熱和食物過敏；同時，在美國以外出生的孩子中，父母在外國出生的孩子患特應性疾病的概率顯著低于父母在美國出生的孩子；然而，在美國以外出生的兒童在美國居住超過10年后，過敏性疾病的患病率迅速上升[22-23]。這表明，現代環境能促進過敏性疾病的發生。對于這一變化，有學者提出了衛生假說、屏障調節假說、微生態失調假說和病毒假說[18]。衛生假說認為，隨著社會衛生的發展和生活條件的改變，接觸細菌和寄生蟲病的機會減少，沒有感染的持續刺激，免疫系統開始對以前無害的環境抗原產生反應，故過敏性疾病越來越多[24-25]。屏障調節假說基于AD與異常的皮膚屏障有關，認為皮膚屏障的潛在破壞促進AD的發展；上皮和黏膜屏障通常表現出耐受、非炎癥的免疫環境，如果屏障被破壞，其在修復過程中將激活輔助性T細胞2通路，使免疫反應偏向特應性[26]。微生態失調假說認為，微生物菌群失調可能是特應癥形成的基礎，且剖宮產、城市生活環境、配方奶喂養以及生命早期暴露于抗生素均與特應癥增加有關[27]。嬰兒早期嚴重呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)感染與持續性哮喘之間的密切關系于20世紀70年代首次被描述，抗RSV免疫球蛋白E是作為抗病毒免疫應答的一部分產生，抗RSV免疫球蛋白E水平與喘息風險相關；進一步的證據表明，輔助性T細胞2可能對RSV產生應答，RSV感染開始時嗜酸粒細胞增多也能積極預測喘息持續時間[28]，病毒假說因此形成。

2.2食物過敏與過敏性鼻炎 過敏性鼻炎與非過敏性鼻炎的癥狀難以區分，臨床做出正確診斷依賴皮膚或血清的過敏試驗陽性和臨床病史支持，并非所有研究均能嚴格對其進行區分。若將非過敏性鼻炎但皮膚或血清過敏試驗陽性而無相關臨床病史患者納入過敏性鼻炎，則其患病率會被高估；若患有過敏性鼻炎的患者并未尋求專科醫師的幫助，則其患病率可能被低估。總之，各國報道的過敏性鼻炎發病率正逐漸升高。2010年我國兒童過敏性鼻炎患病率為10%[29]；一項前瞻性多中心研究發現，確診為食物蛋白過敏的嬰幼兒在學齡前期發展為呼吸道過敏性疾病的比例達47.32%(53/112)，經醫師確診的過敏性鼻炎比例高達43.75%(49/112)[4]。挪威的調查數據顯示，1985—2008年7～14歲學齡期兒童過敏性鼻炎患病率由15.9%增至24.5%[30]。早期食物過敏兒童學齡期出現鼻部或支氣管癥狀的比例顯著高于健康兒童，且食物過敏發生的年齡越早，持續的時間越長(>1年)，發生過敏性鼻炎的風險越高(是短期食物過敏的3.4倍)；同時，對多種食物過敏以及曾出現嚴重過敏反應的患兒過敏性鼻炎的發病風險也會升高[31]。2016年，美國費城兒童醫院的一項大規模研究顯示，所有年齡段兒童過敏性鼻炎的患病率為19.9%，證明食物過敏與過敏性鼻炎的發生有關，在確診食物過敏的患者中有35%繼而患過敏性鼻炎；在主要食物過敏原中，對花生、牛奶和雞蛋過敏明顯的患者易導致過敏性鼻炎；此外，與單一食物過敏患者相比，多重食物過敏患者患過敏性鼻炎的風險增加[11]。

2.3食物過敏與哮喘 據估計，全球約有3億(占總人口的4.3%)哮喘患者[2]，患病率因年齡、原國籍、性別、種族和社會經濟地位而異。挪威1985—2008年7～14歲學齡兒童哮喘的患病率從7.3%上升至17.6%[30]。美國自1970年起哮喘患病率逐年增加，并以城市兒童顯著，可能與城市特有的內部環境有關，如人群增加和室內過敏原(塵螨、蟑螂、小鼠和寵物皮屑等)，人在室內的時間越來越長，隨之暴露于這些常年存在的過敏原水平也越來越高[18]。美國費城兒童醫院的大規模研究顯示，所有年齡段兒童的哮喘患病率為21.8%，食物過敏與哮喘的發生有關[11]。1990年、2000年、2010年，我國共組織了3次大規模的全國兒童哮喘患病率流行病學調查，結果顯示，兒童哮喘平均患病率20年間連續大幅度上漲；流行病學調查顯示，我國主要城市城區兒童哮喘總患病率為3.02%[32]。食物蛋白過敏的嬰幼兒在學齡前期發展為呼吸道過敏性疾病的比例達47.32%，經醫師確診的哮喘比例為23.21%[4]。哮喘是發生致命性食物過敏反應的危險因素，而食物過敏是哮喘發病和死亡的高危因素，食物過敏與哮喘共患，且相互影響，使嚴重致死性過敏反應風險顯著增加[31,33]。哮喘并存其他過敏性疾病(多數為食物過敏)的患兒口服糖皮質激素的用量、哮喘相關的急診就診率顯著增加，而哮喘的有效控制時間縮短[34]；且更易激發危重哮喘發作，導致哮喘控制不佳及更高的發病率和住院率[35]。

3 食物過敏的回避與早期接觸

20世紀90年代末和21世紀初的臨床指南和建議均支持在高過敏風險嬰兒的飲食中以及在妊娠和哺乳期母親的飲食中排除過敏性食物，但21世紀前10年后期至今，避免在生命早期食用某些過敏性食物的建議被撤回[36]。2011年，日本食物過敏指南建議，不絕對避免攝入過敏原，但在正確識別致敏原的基礎上盡量減少食物的攝入[16]；其最近更新的指南建議，患者應盡早循序漸進地食用致敏食物[37]。食物過敏中牛奶、雞蛋最常見，其他常見的還有花生、堅果、魚、蝦等。對于嬰幼兒牛奶蛋白過敏，學者建議早期回避，即母乳喂養兒母親飲食嚴格回避含牛奶食物，配方喂養兒可使用深度水解配方奶，嚴格無牛奶蛋白飲食[38]。我國一項前瞻、隨機、盲法、對照、多中心研究對食物蛋白過敏或牛奶蛋白過敏嬰兒隨機以氨基酸配方粉劑(紐康特)或大豆蛋白配方營養粉劑喂養12周，結果顯示，兩種配方奶均能緩解嬰兒時期的過敏癥狀，隨著喂養時間延長，以氨基酸為基礎的配方奶在體重增長方面有優勢，可能由于以氨基酸為基礎的嬰兒配方腸內營養粉劑吸收完全，利于生長發育，且氨基酸配方奶臨床應用安全、耐受性好[39]。在預防過敏進程方面，德國嬰兒營養干預研究調查了嬰兒水解配方奶對有過敏家族史的學齡期兒童過敏表型的影響，結果顯示，在預防哮喘和過敏性鼻炎方面水解配方奶與正常配方奶無差異[40]。

回避或早期接觸哪種策略在預防食物過敏方面更有效一直不明確。在大多數食物過敏中，食物過敏原的主要暴露是通過攝入，但也有一些患者在皮膚接觸或吸入食物蛋白后出現癥狀。關于食物過敏的特異性免疫治療有口服、舌下和皮外免疫治療，其中口服免疫治療的研究最多。2015年對花生過敏的研究發現，早期花生的引入顯著降低了花生過敏高危兒童發生花生過敏的頻率，并調節了對花生的免疫反應，為花生過敏的早期預防策略提供了強有力的證據；該研究隨機分配了640例患有高危特應性疾病(嚴重的濕疹、雞蛋過敏或兩者兼有)的嬰兒，讓他們在出生后11～60個月之前食用或避免食用花生，結果顯示，與避免食用花生相比，早期攝入和定期食用花生可使花生過敏的發生相對減少70%～86%[41]。后續的研究表明，間歇性的食用并不會導致對花生耐受性的下降，對花生過敏的兒童從嬰兒期到5歲期間經常食用花生，即使在1年不吃花生后，花生過敏的患病率也沒有增加，這種保護作用似乎是持續的[42]。基于這些證據，目前食物過敏指南建議將引入花生作為一種主要預防策略推薦給高危嬰兒[43]。關于常見的雞蛋過敏，診斷明確后最有效的治療方法為嚴格避免食用雞蛋和含有微量雞蛋的產品。除避免飲食外，蛋類過敏患者還需避免接種雞蛋衍生的疫苗和藥物，如在雞胚液中開發的流感疫苗。口服免疫療法對雞蛋過敏也有一些有效研究。在2012年一項具有里程碑意義的研究中，Burks等[44]對40例5～11歲兒童進行了迄今為止規模最大的雞蛋口服免疫治療的隨機對照研究，口服維持劑量為2 g蛋清粉，結果顯示55%的患兒在10個月時脫敏，75%的患兒在22個月時脫敏；28%的脫敏患兒在停止口服免疫治療2個月后，口服激發試驗仍陰性，表現出持續無反應。口服免疫治療可能使食物過敏治療模式從避免過敏原轉向主動免疫治療。食品免疫治療的目標仍存在爭議，其有效性的證據僅限于研究背景，而非實際應用。雖然免疫療法目前還不能作為常規治療方法，但免疫療法對食物過敏的治療是有希望的。食物過敏與呼吸道過敏性疾病之間存在很強的相關性，這可能表明，在懷孕、哺乳期間及早干預飲食以及推遲攝入固體食物、早期的食物干預，或許可以降低過敏性鼻炎和哮喘的患病風險[31]。嬰幼兒是食物過敏高發人群，尋找有效的防治食物過敏措施需要更多的研究支持。食物過敏干預對過敏進程中呼吸道疾病的影響需要更多的研究證實。

4 小 結

隨著人類生活方式和社會環境的改變，過敏性疾病已成為21世紀影響人類健康的全球性疾病。科普宣傳、媒體報道，使大眾越來越了解、認識過敏性疾病。同時，越來越多的研究也證實了“過敏進程”。為防治過敏，國內外相關指南提出了很多對于兒童食物過敏的治療建議(包括過敏食物的回避和早期接觸)，但還需要更多的證據支持。根據以往的研究，針對早期食物過敏的干預一定程度上可以改善“過敏進程”，但也需要更多的研究證實。