非系統性血管炎性神經病的臨床分類及其臨床特征、影像學研究進展

周如夢，丁曼，盧祖能

(武漢大學人民醫院神經內科，武漢 430060)

血管炎性神經病是由于血管炎發生于滋養周圍神經的血管，造成神經缺血性改變而引起的臨床綜合征。血管炎性神經病見于60%～70%系統性血管炎患者，引起系統性血管炎性神經病[1]。當血管炎孤立性損害周圍神經系統時，引起的一類疾病稱非系統性血管炎性神經病(nonsystemic vasculitic neuropathy，NSVN)，NSVN最初僅指臨床上周圍神經受累、無其他系統受累的疾病[2]。2010年周圍神經學會依據疾病的臨床和病理學特征，對NSVN進行臨床分類，周圍神經學會小組將非糖尿病性神經根神經叢神經病(radiculoplexus neuropathy，RPN)和部分Wartenberg遷移性感覺神經炎(Wartenberg′s migrant sensory neuritis，WMSN)病例納入NSVN亞型，并提出糖尿病性RPN和局灶性皮膚/神經血管炎可能為NSVN的變異型[3]。2017年，Collins和Hadden[4]更新了NSVN的臨床分類，認為NSVN亞型包括WMSN和手術后炎性神經病，變異型包括糖尿病性RPN、非系統性皮膚/神經血管炎和神經痛性肌萎縮(neuralgic amyotrophy，NA)，值得注意的是，該研究認為，非糖尿病性RPN不屬于NSVN的亞型或者變異型，而僅僅是NSVN選擇性累及神經近端的一種表型?，F就NSVN的臨床分類、病理特征及影像學研究進展予以綜述。

1 臨床病理特征

1.1經典型NSVN NSVN為最常見的血管炎性神經病[5]，主要見于中老年患者，平均發病年齡為60歲，男女比例大致相當[6]。大部分病例呈亞急性或慢性病程，5%～10%的患者急性起病，進展迅速[7-10]。NSVN典型表現為緩慢進展的不對稱性肢體無力，以下肢遠端為主，伴疼痛和感覺障礙。疼痛是NSVN患者最常見且具有特征性的癥狀，但約20%的患者無疼痛[4]。與系統性血管炎性神經病不同，NSVN局限性損害周圍神經系統，部分病例伴有相鄰的肌肉或皮膚輕度病變，很少伴發嚴重的全身癥狀，但也有少部分患者出現體重下降和發熱。

NSVN臨床表現有3種形式：多灶性神經??；不對稱性多神經病；遠端對稱性多神經病。各研究對于這3種臨床表現的構成比例結論不一，主要因為對3種神經病變的定義不統一，總的來說，多灶性神經病是最常見的形式[6]。NSVN為感覺運動性神經病，常同時累及感覺和運動纖維，約15%的患者為純感覺或感覺為主的神經病，純運動神經和自主神經受累少見[7]。此外，NSVN神經受累具有傾向性，以發自腰骶叢的下肢神經受累為主[10-11]；其中，以腓總神經(91%)最常受累，脛神經(61%)次之，較少累及顱神經(6%)[2,9-10,12]?？赡芘c神經滋養血管的解剖位置及側支循環不同相關。

NSVN的病理學核心特征為血管壁炎癥細胞浸潤伴急性或慢性血管損害征象[3]。鏡下可見多灶性纖維丟失，神經束膜增厚，含血紅蛋白的巨噬細胞，新生血管增生，活動性沃勒變性，免疫球蛋白M、補體蛋白、纖維蛋白原在神經外血管壁沉積。有研究根據受累血管直徑大小，將血管炎性神經病分為小血管炎(可能伴血管壁纖維素樣壞死)和微血管炎(極少發生血管壁纖維素樣壞死)[13]。小血管炎發生在直徑75～300 μm的神經束膜或神經外膜外血管，而微血管炎是炎癥細胞浸潤直徑<40 μm的微動脈、毛細血管和微靜脈，大部分NSVN為微血管炎，少數病例為小血管炎[14-15]。

1.2亞型和變異型

1.2.1WMSN WMSN是一類慢性易復發的純感覺性多灶性神經病，典型表現為沿著皮膚神經支配區域分布的肢體麻木，大部分患者發病前有相應區域的疼痛，呈燒灼樣或刺痛，隨后出現感覺異常[16-17]。WMSN發病機制尚不清楚，有研究認為與神經牽拉性損傷相關，突然膝蓋跪地、快速轉動手腕等動作可誘發此??；可能的機制為神經被過度拉伸導致神經束膜管狹窄，引起髓鞘和軸突受損[17]。但一項WMSN研究顯示，僅半數患者發病前有相應的神經機械牽拉史，且前驅牽拉史與疾病進展和預后無顯著相關[16]。WMSN以四肢神經受累最常見，特別是手臂及腿的遠端神經，軀干神經和三叉神經受累也不少見。WMSN患者很少進行神經活檢，但有研究顯示，WMSN患者神經標本的病理學表現與NSVN類似，可見神經周圍血管炎性改變[17-19]。因此，周圍神經學會將非機械牽拉性WMSN納入NSVN純感覺亞型[3]。

1.2.2手術后炎性神經病 手術后炎性神經病是指術后早期(術后30 d內)由遠離手術野的神經炎癥損傷而導致的臨床綜合征，典型表現為急性或亞急性起病的局灶性、多灶性或彌漫性肢體無力、疼痛和感覺障礙，主要累及下肢，以下肢近端神經、腰骶叢、臂叢神經受累常見，臨床表現為單神經病、多神經病或神經根神經叢神經病[20-23]。既往認為，手術后神經損傷均是由于術中牽拉、壓迫或創傷等因素引起，而遠離手術野受累神經出現無明確機械性損傷時，應該考慮炎癥因素。手術后炎性神經病可能與術中輸血、麻醉藥物、遺傳易感性等因素相關，神經活檢顯示標本微血管炎和神經缺血性損害，鏡下可見血管周圍炎癥浸潤、神經外膜增厚、局灶性纖維丟失等征象[20-21,24]。根據臨床表現和病理學特征，Collins和Hadden[4]提出，手術后炎性神經病屬于手術誘導的自限性NSVN。

1.2.3糖尿病性RPN 糖尿病性RPN是一類獨立的臨床疾病，因為與NSVN臨床和病理學特征相似而被歸類為NSVN的變異型。糖尿病性RPN的典型表現為急性起病、近端遠端神經不對稱受累、劇烈疼痛和體重下降，病理學特征為微血管炎[25]。糖尿病性RPN可分別或同時累及頸段、胸段和腰骶段的神經根、神經叢和周圍神經[26]，其中，以腰骶段最易受累。糖尿病性腰骶神經根神經叢神經病(diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathies，DLRPN)見于約1%的糖尿病患者，且主要為中老年2型糖尿病患者[27]。DLRPN的典型表現為突然出現的一側下背部、腰骶部或大腿近端劇烈疼痛，在隨后的數天或數周內出現同側下肢無力，主要累及大腿近端。疼痛是最早癥狀，但無力是最主要的癥狀，病程中幾乎所有患者在疾病高峰時均需輔助行走，半數患者需要坐輪椅。部分患者可有臀部和下肢肌肉明顯萎縮，半數患者DLRPN還可有自主神經受累癥狀(如大小便障礙、性功能減退和直立性低血壓)。

1.2.4NA NA是一類急性起病的痛性軸突性神經病，主要累及上肢周圍神經及其所支配肌肉，以肢體疼痛、無力和萎縮為特征[28-30]。NA分為特發性NA和與SEPT9基因相關的遺傳性NA[31]。NA首發癥狀為疼痛，典型表現為突發一側肩膀或手臂劇烈的持續性疼痛，在隨后的數小時和數天內出現局灶性或多灶性肢體無力或癱瘓；疼痛常持續2～3周，累及雙側肢體，但30%的患者為不對稱性疼痛，60%的患者疼痛不緩解，遺留長期肌痛；肌肉萎縮常發生在病程5周后，以岡上肌、岡下肌、前鋸肌最常見[30]。NA是運動為主性神經病，無力和肌肉萎縮為主要癥狀，感覺癥狀較輕、神經損傷較小。NA預后較差，3年后對患者進行隨訪，僅4%的患者完全恢復，大部分患者遺留有肢體無力[30]。NA的病理生理學機制尚不清楚，但病理學表現為神經及血管炎性損傷。結合臨床病理學特征，將NA納入NSVN的變異型。

1.2.5非系統性皮膚/神經血管炎 皮膚結節性多動脈炎(polyarteritis nodosa，PAN)是一類非系統性壞死性血管炎，主要由于真皮下中-小血管局灶性壞死，引起皮膚及相鄰神經和肌肉缺血性改變[32-33]。皮膚PAN主要累及下肢，臨床表現為皮下痛性結節、葡萄狀青斑、皮膚潰瘍等，可伴相應皮膚區域的疼痛和麻木，小部分患者可伴有上肢和軀干受累。最新研究報道了1例以咽部潰瘍為主要表現的患者[34]。皮膚PAN為局限于皮膚系統的疾病，沒有系統性并發癥，也很少進展成系統性PAN。皮膚病灶反復復發，患者可出現肌痛、關節痛和發熱，40%～45%的患者伴發雙下肢多灶性或對稱性神經病變[4]。皮膚PAN患者組織活檢顯示，除皮膚血管炎病變外，還可見相鄰神經和肌肉血管炎癥浸潤和缺血性壞死[35-36]。故考慮皮膚PAN為NSVN 的變異型。

2 輔助檢查

2.1實驗室檢查 NSVN患者的血清學檢查常正常或輕度異常。NSVN和系統性血管炎性神經病臨床表現相似，實驗室檢查對于鑒別兩者具有重要意義?？怪行粤＜毎|抗體陽性和紅細胞沉降率>100 mm/1 h兩項指標診斷系統性血管炎性神經病特異性超過95%，可作為NSVN的排除標準[3]。最新研究顯示，抗中性粒細胞胞質抗體、抗核抗體、類風濕因子陽性，紅細胞沉降率和C反應蛋白升高，貧血在系統性血管炎性神經病患者中多見[37-38]。NSVN亞型和變異型的實驗室指標也多正常，可見輕度紅細胞沉降率、抗核抗體、類風濕因子升高。完善實驗室檢查可協助排除感染性、腫瘤性和其他系統性疾病。

2.2電生理檢查 電生理檢查對于NSVN診斷具有重要意義。NSVN及其亞型和變異型為軸突性神經病，電生理表現以軸突變性為主。經典型NSVN的電生理表現為急性或亞急性感覺和運動纖維軸突變性，呈片狀或多灶性分布[39]。神經傳導可見運動和感覺神經波幅降低，傳導速度輕度減慢或正常；針肌電圖可見受累肌肉波幅高、時限寬，腰骶段脊旁肌探及纖顫電位提示活動性軸突損害，病程早期運動神經可見短暫的“傳導阻滯”，是由于沃勒變性尚未進展至梗死神經遠端，遠端刺激可正常傳導，而近端刺激傳導失??；隨著病程進展，神經遠端和近端均發生沃勒樣變性，則沒有傳導阻滯征象[13]。WMSN為純感覺性神經病，神經傳導可見感覺神經波幅降低或引不出，運動神經傳導正常[16]。手術后炎性神經病的電生理表現為運動和感覺神經傳導波幅降低，沒有脫髓鞘征象[20]。DLRPN電生理檢查提示軸突性損害，神經傳導可見運動、感覺神經傳導波幅降低，針肌電圖可見脊旁肌自發活動，提示活動性軸突損害[40]。NA的電生理研究顯示，其神經損傷具有特征性，主要累及由臂叢發出的分支，特別是肩胛上神經和上干發出的胸長神經等，而非頸髓、頸神經根或臂叢本身；此研究中46%為單神經損害，56%為多發性單神經病，同時，絕大部分病例為純運動神經損傷或運動神經損傷為主，感覺神經損傷很少且程度很輕[41]。皮膚PAN的電生理研究較少，但仍提示皮膚PAN患者雙下肢多灶性或對稱性周圍神經損害。

3 影像學改變

既往對于NSVN的疾病監測和病情評估主要依賴電生理學技術，神經傳導和針肌電圖可檢測神經損傷類型(軸突性或脫髓鞘性損害)和是否處于活動期(急性或慢性)。但電生理檢查為有創性檢查，且不能精確量化神經損害程度，應用于動態監測NSVN病程進展時具有局限性。神經核磁和神經超聲可直觀顯示神經形態和定量評估神經損害程度，因而越來越多的學者開始研究影像學技術在NSVN病程中的診斷、評估和監測價值。

3.1神經核磁 2019年，一項研究首次利用磁共振擴散張力成像(diffusion tensor imaging，DTI)和Dixon技術評估和量化NSVN患者神經和肌肉的損傷程度[42]。DTI是根據水分子在不同介質中運動的方向和速度不同而成像，可反映神經損傷和再生過程。在均勻介質中，水分子各向同向彌散，而在非均勻介質中，各向異性彌散，部分各向異性指數(fractional anisotropy，FA)為各向異性彌散的量化指標，取值范圍從0(各向同性彌散)到1(無窮各向異性)，FA值變化與神經軸突損害相關[43-45]。有研究者應用DTI掃描10例NSVN患者的脛神經，測量FA值，結果顯示，NSVN組平均FA值顯著低于正常對照組；研究還發現，FA值與疼痛程度呈負相關，FA越低，患者疼痛越劇烈[42]。Dixon技術是利用水和脂肪在磁場中共振頻率不同形成不同的圖像，采用質子密度脂肪分數定量評估組織脂肪含量。Dixon技術在肝臟疾病和神經肌肉疾病中應用比較多，研究發現，NSVN患者比目魚肌和腓腸肌的平均質子密度脂肪分數值顯著大于正常對照組，即NSVN患者肌肉顯著脂肪化[42]。神經核磁對于手術后神經病、DLRPN及NA的診斷和鑒別診斷具有重要意義。手術后炎性神經病患者神經核磁表現為遠離手術野的神經根、神經叢和周圍神經顯著高信號和局灶性、多灶性或彌漫性增粗，無明顯強化[20,22,46]，此影像學表現可將手術后炎性神經病與手術后神經破裂、神經瘤形成及局部腫塊病變(如骨折、骨痂或血腫)壓迫等引起的手術后神經病相鑒別。借助骨盆核磁診斷DLRPN的研究顯示，DLRPN患者腰骶神經叢、雙側股神經和坐骨神經明顯增粗，可與腰椎間盤突出等根性病變相鑒別[47]；另一項應用神經核磁定量評估DLRPN患者神經和肌肉受累情況的研究顯示，DLRPN雙側腰骶神經叢、股神經和坐骨神經最常受累，且神經橫截面積(cross-sectional area，CSA)顯著大于正常對照組[48]。綜上，血管炎性神經病的神經損傷以臂叢的分支為主，而非臂叢本身，神經核磁也驗證了這點，高分辨核磁下可見肩胛上神經增粗，岡上肌和岡下肌水腫，而臂叢神經正常[49]。

3.2神經超聲 相比于核磁技術，神經超聲在血管炎性神經病的應用中更廣。病變神經在超聲下表現為局灶性或多灶性增粗，通過測量CSA可以定量評估神經病變。有研究顯示，超聲下NSVN患者受累神經(如脛神經、腓神經、正中神經和尺神經)顯著增粗，平均CSA顯著大于正常對照組[50-51]。另一項關于NSVN的病例報道稱，除了神經增粗和CSA擴大外，還可見神經局灶性腫脹和神經外膜增厚[52]。脫髓鞘性疾病在神經超聲下，多表現為彌漫性神經增粗、近端為主，神經CSA常輕度增大，因此，可認為局灶性神經增粗和CSA顯著擴大更支持NSVN的診斷。最近有一項研究應用高分辨超聲診斷WMSN，此研究納入了WMSN、純感覺性軸突神經病和純感覺性慢性炎性脫髓鞘神經根神經病3組患者，結果發現，WMSN患者受累神經的CSA顯著大于純感覺性軸突神經病，但小于純感覺性慢性炎性脫髓鞘神經根神經?。怀曄逻€發現，所有WMSN患者多根神經呈局灶性增粗，且在多個易卡壓部位(如尺神經溝、腕管、腓骨小頭)可見神經膨大[53]。因此，高分辨超聲技術可應用于評估和診斷WMSN。血管炎性神經病患者的神經超聲也具有特征性表現，神經超聲下可見神經局灶性或多灶性增粗，“漏斗樣狹窄”現象和神經束纏繞[54-56]。關于皮膚PAN的影像學技術尚未見報道。

神經核磁和神經超聲作為無創性影像學技術，可既直觀又精準地反映NSVN患者神經和肌肉的損傷情況，對于疾病診斷和鑒別診斷、嚴重程度評估、病情變化監測和預后評估均具有重要意義。

4 小 結

NSVN是由血管炎孤立性累及周圍神經系統引起的軸突性神經病，主要累及下肢遠端，表現為不對稱性肢體無力、疼痛和感覺異常；疾病緩慢進展，預后相對良好，很少危及生命，但常常遺留肢體無力、慢性疼痛和感覺異常。因為具有相似的臨床病理表現，WMSN、手術后炎性神經病、DLRPN、血管炎性神經病和皮膚PAN被歸類于NSVN的亞型和變異型。NSVN患者血清學指標多正常，典型電生理表現為軸突損害。神經核磁、神經超聲等無創性影像學技術在NSVN的診斷與鑒別診斷、病情評估和動態監測病情變化上具有更大的可行性和實用性。因此，臨床醫師應加強對NSVN的認識，全面了解其亞型和變異型，學會應用影像學技術結合電生理技術診斷、評估和監測NSVN。