膿毒癥相關膈肌功能障礙的發病機制

王帥,柯旭,楊曉綱,王水利

(1.西安醫學院，西安 710068；2.蒲城縣醫院呼吸內科，陜西 渭南 715500；3.陜西省人民醫院呼吸內科，西安 710068)

膿毒癥是嚴重創傷、重癥感染、休克、大面積燒傷等急危重癥患者的嚴重并發癥之一，也是誘發膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征的原因之一。膿毒癥可造成膈肌功能障礙，影響患者生存及預后。

膈肌是位于胸腹腔之間向上膨隆隨呼吸運動調節胸腹腔內氣壓的扁平闊肌，主要參與呼吸功能，由膈神經和肋間神經支配，承擔機體60%～70%的通氣需要[1]。膈神經或肋間神經損傷、機械通氣治療、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、慢性心力衰竭等均可引起膈肌結構改變，且長時間使用支氣管舒張劑、糖皮質激素、鎮痛劑、鎮靜劑等藥物造成呼吸運動的改變也可影響患者膈肌功能[2]。膈肌功能異常時可出現運動耐力下降、呼吸儲備功能降低、呼吸困難、睡眠呼吸紊亂等癥狀，嚴重時可導致患者呼吸衰竭危及生命。當患者處于嚴重創傷、重癥感染、休克狀態時并發膿毒癥可激活機體促炎癥因子、增強氧化應激，導致膈肌細胞壞死[3]。膿毒癥引起的機體營養不良狀態、電解質平衡紊亂等也可使膈肌收縮力下降。機械通氣對膈肌的影響具有兩面性，一方面被動調節呼吸運動可降低膈肌做功；另一方面機械通氣可造成膈肌疲勞，導致對呼吸機依賴，影響撤機[4]。目前膿毒癥相關膈肌功能障礙(sepsis-induced diaphragmatic dysfunction，SIDD)的預防及治療尚未取得顯著成果，由于SIDD發病機制較復雜，受多種因素影響，所以探尋SIDD發生機制對于防治重癥膿毒癥具有重要意義，一方面可以盡量維持患者自主呼吸，減少重癥患者對呼吸機的依賴，防止機械通氣后撤機困難，降低危重癥膿毒癥患者呼吸衰竭的發生率及病死率；另一方面有助于呼吸衰竭的重癥膿毒癥患者自主呼吸功能的恢復。現就SIDD的研究現狀進行綜述，旨在為臨床防治SIDD提供更多的理論依據。

1 膿毒癥對膈肌功能的影響

大多數膈肌功能障礙由疾病引起，膿毒癥、多器官功能障礙綜合征、機械通氣、電解質平衡紊亂等均可引起膈肌功能改變[5]。膿毒癥是由重癥感染引起的全身炎癥反應綜合征，可進一步發展為多器官功能障礙綜合征[6]。Jung等[7]對重癥監護病房的膿毒癥患者膈肌體積變化進行研究，使用正電子計算機掃描容積測量患者膈肌體積，并通過刺激膈神經評估膈肌強度，結果顯示，與無膿毒癥者相比，膿毒癥患者更容易出現膈肌體積萎縮與肌力下降等現象。Samanta等[8]通過超聲評估膈肌體積預測機械通氣撤機時間發現，膿毒癥患者的膈肌體積萎縮，更易出現撤機時間延長、撤機失敗等現象。

2 SIDD的發病機制

膿毒癥患者膈肌血流灌注增加，但局部微血管灌注障礙、線粒體功能障礙等因素導致組織攝氧能力降低、細胞內鈣離子超載、膈肌做功增加，加重了膈肌缺氧造成的膈肌損傷。SIDD發病機制復雜，各種因素之間互相影響[9]。膿毒癥對于膈肌功能的影響作用主要包含以下方面。

2.1促炎細胞因子 膿毒癥患者主要表現為促炎與抗炎失衡，機體促炎與抗炎細胞因子水平升高，如腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor α，TNF-α)和白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6和IL-8等因子水平高于平均初始血漿水平[10]。TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8等被認為是參與許多急性和慢性疾病的促炎細胞因子，IL-6通常與促炎細胞因子TNF-α和IL-1β同時被誘導，內源性IL-6通過控制促炎癥細胞因子水平，在局部和全身急性炎癥反應中發揮重要的抗炎作用。TNF-α引發粒細胞過度激活并刺激內皮細胞釋放IL-1β，粒細胞產生的彈力蛋白酶可直接損傷周圍細胞，也可對TNF-α產生正反饋造成惡性循環。促炎細胞因子可增加組織毛細血管通透性、加重局部微循環障礙、介導局部分解代謝，導致局部肌肉質量下降和功能喪失，也可抑制局部胰島素樣生長因子(insulin like growth factor，IGF)-1的功能及表達[11]。IGF-1作為一種合成代謝生長因子，可防止膿毒癥患者肌肉降解和消耗。對膿毒癥誘發膈肌肌纖維損傷過程的研究發現，膈肌組織中IGF-1表達下降，表明IGF-1表達與膈肌纖維降解有關[12]。研究發現，膿毒癥患者TNF-α在膈肌細胞中表達增加，除上述途徑外，TNF-α還可激活活性氮類物質生成具有高分子毒性的過氧亞硝酸鹽，損傷膈肌細胞、影響膈肌收縮功能[13-14]。一項對膿毒癥大鼠模型的研究表明，大鼠膈肌中泛素-蛋白酶體通路與核因子κB通路表達上調可能是膈肌萎縮、膈肌細胞凋亡的主要原因之一[15]。促炎細胞因子誘導的潛在分子信號轉導轉錄調節加速了蛋白質分解，主要通過泛素連接酶、泛素-蛋白酶體等方式使膈肌質量下降[16]。

2.2膈肌纖維蛋白降解 SIDD可加速膈肌纖維蛋白降解，降解途徑主要包括鈣蛋白酶途徑、細胞凋亡蛋白酶-3途徑、泛素-蛋白酶體途徑等，這些途徑與膈肌萎縮密切相關。膈肌纖維蛋白分解過程改變收縮蛋白的組成需經過兩個步驟：①收縮蛋白被蛋白聚合物修飾和破壞(如鈣蛋白酶和胱天蛋白酶能切割少量關鍵的收縮蛋白和細胞骨架蛋白)，導致其他肌絲組分從收縮蛋白中釋放并進入細胞質；②進入細胞質中的肌絲組分被蛋白酶體蛋白分解系統的組成部分進一步降解[17]。膿毒癥通過激活細胞凋亡蛋白酶-3和鈣蛋白酶的聯合作用顯著降低膈肌收縮蛋白的生成能力，而抑制這些途徑可以有效防止患者發生膈肌功能障礙。有研究指出，泛素-蛋白酶體途徑可參與膿毒癥誘導的肌肉分解代謝[18]。泛素和幾種蛋白酶體亞基的基因表達在膿毒癥大鼠和患者的肌肉中增加，20S蛋白酶體的活性在膿毒癥肌肉中上調，肌原纖維蛋白、肌動蛋白和肌球蛋白被泛素化并成為26S蛋白酶體的底物，說明膿毒癥期間部分膈肌纖維蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑分解，證明了膈肌收縮蛋白降解增強是膿毒癥導致膈肌無力的主要因素之一。此外，膈肌收縮蛋白的合成減少也可影響SIDD。

2.3氧化應激通路 膿毒癥患者機體氧化應激增強是導致膈肌功能障礙重要機制之一，主要表現為機體氧化和抗氧化失衡。氧化劑可損傷蛋白質，提高蛋白質對蛋白酶體敏感性，膈肌中肌球蛋白和肌動蛋白經氧化損傷后易被蛋白酶體水解[19]。線粒體是產生活性氧類的主要場所，膿毒癥患者由于氧利用障礙而大量產生氧自由基、膈肌細胞線粒體膜脂質過氧化，進而增加丙二醛含量，并產生過量活性氧類和活性氮[20]。一氧化氮與超氧陰離子形成的過氧亞硝酸鹽可進一步損傷內源性抗氧化系統使氧化與抗氧化失衡發生氧化應激反應，氧化應激反應可以對線粒體和細胞內脂質、蛋白質、核酸造成損傷，并通過轉錄激活氧化還原途徑引起炎癥反應，加重線粒體氧利用障礙破壞膈肌細胞[21]。近年來，Galley[22]提出，靶向線粒體抗氧化劑有益于膿毒癥患者的治療，超氧化物歧化酶可以催化超氧陰離子發生歧化反應，阻斷超氧陰離子與一氧化氮反應產生毒性物質，減輕氧化應激對組織的損傷。

2.4營養不良狀態 機體通過攝入飲食維持重要器官的功能，當營養素來源不足時，身體依賴于糖原異生、脂肪分解和生酮作用作為替代能量來源。膿毒癥可損害細胞內能量產生機制(如糖酵解和糖異生酶、線粒體)導致細胞內ATP減少，進而破壞細胞的能量消耗，包括能量底物形成、抗氧化劑產生和鈣穩態。高水平細胞內鈣可激活許多潛在的破壞性酶促途徑(如蛋白酶、磷脂酶、內切核酸酶)，還可進一步降低細胞功能，嚴重時可導致細胞死亡[23]。Hu等[24]研究發現，膿毒癥患者處于營養不良狀態時體重降低，膈肌質量、面積、厚度均出現不同程度下降。除蛋白質分解代謝增加外，營養不良狀態導致膈肌功能受損的影響因素，還包括糖酵解減少及氧化酶的消耗增加、高能量磷酸鹽儲存降低、細胞內鈣離子濃度增加等。長期處于營養不良狀態會抑制肌肉的糖酵解，減少肌肉收縮期間糖酵解的能量供應，降低膈肌收縮力。

2.5電解質平衡紊亂 膿毒癥可引起機體電解質水平變化。細胞內Ca2+作為第二信使是膈肌收縮力中心，膿毒癥產生的過量活性氧類損傷膈肌細胞質膜及內質網/肌質網的磷脂，可破壞質膜Ca2+，Mg2+-ATP酶、Na+-Ca2+交換體和內質網/肌質網上的Ca2+-ATP酶，導致大量Ca2+通過跨膜轉運進入膈肌細胞內，細胞內Ca2+超載會引發細胞毒性作用損傷線粒體、激活各種鈣依賴性酶、改變細胞對鈣信號的反應性、破壞膈肌細胞的正常生理代謝[25]。Zhao等[26]研究發現，血磷水平與膈肌收縮力之間具有較強相關性，急性呼吸衰竭患者的低磷酸鹽血癥可使膈肌收縮力降低，減少自發呼吸潮氣量、降低靜態肺順應性，說明維持正常血清電解質平衡對于保持膈肌正常收縮功能有重要作用。

2.6機械通氣 膿毒癥引起的重癥肺部感染是造成呼吸衰竭的常見原因之一，機械通氣是治療呼吸衰竭的重要支持手段，既可輔助膈肌做功，使疲勞的膈肌得到休息，又可使膈肌失用性萎縮，但長時間機械通氣會導致萎縮的膈肌細胞發生過氧化損傷[27]。Maes等[28]研究證實，膈肌常在機械通氣6 h后發生氧化損傷。一些動物實驗及腦死亡供體的尸檢均表明，機械通氣可能導致膈肌功能受損，主要表現為膈肌肌肉萎縮、肌原纖維斷裂、胞內脂肪堆積和線粒體功能障礙[29-30]。Powers等[31]發現，過量產生膈肌線粒體活性氧類可以保護膈肌免受機械通氣引起的膈肌無力，表明機械通氣引起的膈肌無力與細胞過氧化損傷密切相關。

2.7多發神經病變 嚴重膿毒癥患者機體產生的過量毒素可造成以感覺-運動神經損害為主的多發神經病變，機體釋放的促炎細胞因子可造成神經內水腫，并減少神經和肌肉的能量利用，繼而引起軸突喪失和功能性神經病變[32]。膿毒癥引發機體產生過量內毒素的同時會影響肌球蛋白代謝，發生特征性肌球蛋白損失肌病。Guillo?t等[33]對膿毒癥患者進行復合肌肉動作電位與電生理檢測發現，患者出現明顯肌力下降，說明膿毒癥可引起膈肌肌肉病變和膈神經軸索性病變、改變膈肌神經肌肉接頭上膽堿酯酶活性，造成膈肌收縮障礙[34]。Nayci等[35]研究表明，嚴重膿毒癥會減小神經傳導復合動作電位幅度，延長復合動作電位持續時間和潛伏期，且電生理異常與多發神經病變一致，表明膿毒癥時發生多發神經傳導異常也可導致膈肌功能受損。

2.8藥物對膈肌功能的影響 膿毒癥患者合并重癥肺炎時，應使用輔助機械通氣治療，常應用鎮靜劑、肌松劑等以減輕患者在建立人工氣道時的插管刺激反應，抑制自主呼吸，降低膈肌氧耗。長期臨床研究發現，上述藥物還可使膈肌功能發生變化，羅哌卡因在進行臂叢阻滯時容易導致膈肌麻痹、膈肌活動度降低，與劑量呈正相關[36]。蘭尼堿受體是廣泛存在于肌質網上的Ca2+釋放通道，受多種因子調節，近年來蘭尼堿受體抑制劑丹曲林能減少肌質網中鈣離子釋放，預防膈肌功能障礙和肌無力[37]。而支氣管舒張劑、N-乙酰半胱氨酸等藥物均可改善膈肌功能障礙。吸入短效支氣管舒張劑可以改善膈肌疲勞狀態、增加肺通氣量、降低呼吸中樞驅動、提高通氣-呼吸中樞偶聯、緩解呼吸困難癥狀[38]。N-乙酰半胱氨酸可降低膈肌中泛素蛋白水平以及膈氧化應激水平，在降低泛素蛋白水平和抑制膈肌細胞凋亡兩方面對抗膈肌萎縮[39]。糖皮質激素也可影響膈肌功能，隨著糖皮質激素的使用時間增加，膈肌纖維橫截面積逐漸下降、膈肌萎縮，長期接受機械通氣治療和慢性阻塞性肺疾病的患者相對于無慢性阻塞性肺疾病的患者更易出現皮質激素性膈肌損傷[40]。

3 小 結

膿毒癥對膈肌的影響與諸多危險因素密切相關。膿毒癥病理生理機制較復雜，對膈肌功能損害需要進行全面、綜合的分析，僅從任一方面進行評估均存在一定局限性，應結合多種因素分析決定合理的臨床處理措施。未來應加強以下多方面研究：①深入研究膿毒癥的炎癥反應機制，探尋有效防治途徑；②尋找可以客觀反映膿毒癥嚴重程度的指標，并與評估患者膈肌功能相聯系；③膿毒癥患者治療藥物之間的相互作用存在一定的協同或拮抗作用，有望進一步研發目的性治療SIDD的藥物；④應將SIDD患者膈肌功能的評估納入治療患者的預后評價中。盡管大量醫護人員對于膿毒癥患者采取了嚴密監測和及時處理，但膿毒癥的復發率及病死率仍居高不下，有待進一步尋找解決膿毒癥對機體造成不利影響的途徑，為臨床治療膿毒癥提供更多理論依據。