腸外瘺治療進展

韓尚志，文坤明

(遵義醫科大學附屬醫院胃腸外科，貴州 遵義 563000)

腸外瘺是胃腸道與皮膚或傷口之間形成的異常連接[1]。腸外瘺主要病理改變為腸液外溢至腹腔，引起局限性腹膜炎癥反應，炎性刺激誘導大網膜包繞，使得腸液局限、包裹形成腹腔膿腫，膿腫易于腹壁薄弱處穿破，形成腸外瘺。腸外瘺可由惡性腫瘤、感染、創傷、炎癥性腸病或放療引起，但超過75%的腸外瘺來源于腹部手術后[1]。高輸出瘺瘺出量> 500 mL/24 h，瘺口通常位于小腸，由于大量消化液迅速丟失極易導致水電解質失衡和營養相關并發癥，常需全胃腸外營養支持，且不易自發性愈合；中等輸出瘺瘺出量為200～500 mL/24 h；低輸出瘺瘺出量<200 mL/24 h，通常位于大腸，患者常可經口進食給予營養支持[2]。腸外瘺形成后由腸內瘺口、瘺管、外口三部分組成，腸內瘺口可源于食管、胃、小腸、大腸，而腸氣瘺是一種特殊類型的腸外瘺，無論其來源，瘺口直接暴露于空氣中，瘺管缺乏軟組織覆蓋，幾乎不能自發愈合，治療較其他類型腸外瘺更困難[1]。盡管近些年腸外瘺在治療上取得了很大進步，但目前病死率仍達19%[3]，依舊是困擾腹部外科醫師的難題之一。因此，有必要對腸外瘺的最新治療進展進行回顧。現就腸外瘺的治療進展予以綜述。

1 保守治療

腸外瘺保守治療的目的是早期控制腸外瘺并發癥，保持水電解質穩定、控制感染、糾正營養不良、減少瘺出量，為腸外瘺自發愈合或后續治療提供有利條件。

1.1早期液體復蘇及電解質補充 腸外瘺形成后大量消化液經瘺管丟失，高輸出瘺患者尤其明顯。治療早期需以晶體液為主進行液體復蘇，對于瘺出量較大、循環不穩定的患者，在積極進行液體復蘇的同時，需嚴密監測電解質和腎功能的變化，及時補充足夠量的鉀、鈉、鎂等離子。治療時患者需長期接受大量液體輸注，建立中心靜脈通路可避免大量液體帶來的血管損傷和局部不適感，還可監測中心靜脈壓，調控補液量，并為后續腸外營養供給提供通路，但需加強導管護理，避免導管相關性感染的出現。

1.2控制感染 感染是腸外瘺患者早期死亡的主要因素[2]。明確腹腔感染源對感染的控制至關重要，CT是腸外瘺患者早期最常使用的輔助檢查方法，不僅可以初步判斷瘺管及瘺口的位置，還能明確腹腔感染源的位置及特點[4]。對腹腔感染的治療，首選超聲引導下行經皮穿刺置管，充分引流腹腔積液或膿腫；其次，合理聯合應用抗菌藥物，控制感染。若腹腔感染重，控制不佳，則可能導致膿毒血癥或多系統器官功能障礙。因此，感染的控制是強制性的，對于感染無法控制的患者，可以采取手術沖洗腹腔或腹腔臨時開放的治療方式控制[5]。

1.3營養支持 營養不良是導致腸外瘺患者死亡的主要因素之一，也是預測腸外瘺愈合的重要因素。當腸外瘺患者體重減輕10%或存在低蛋白血癥時，提示營養不良的存在，患者較低的血清白蛋白水平與較高的發病率和病死率相關[6]。造成腸外瘺患者營養不良的原因包括患者長期禁食導致能量攝入不足；富含大量蛋白質的胃腸液丟失；感染狀態下機體處于分解代謝水平。腸外瘺患者的營養支持時，除補充能量及蛋白質外，微量元素的補充也十分重要。營養支持方式為腸外營養、腸內營養，但多數患者需要腸內聯合腸外營養以保證足夠的能量供應。早期全腸外營養能減少30%～50%的胃腸道分泌物，可避免腹腔感染加重，使胃腸道得以休息[7]。在腸外瘺治療早期，應以全腸外營養支持為主。但長期全腸外營養可能引起相關并發癥，如靜脈導管相關性感染、肝功能損害和其他代謝性并發癥，甚至因長期禁食導致腸道菌群移位，引起腸源性感染。因此，當患者感染控制、腸道功能恢復，在安全的情況下應盡早啟動腸內營養。腸內營養可以保護腸道黏膜以及腸道的免疫和內分泌功能[8]。腸內營養方式包括經口進食、經胃管或十二指腸管進食、經腸外瘺瘺口置管進食[9]。營養支持可使患者達到合成代謝狀態，改善低白蛋白血癥，提高微量營養元素水平和增加體重，促進腸外瘺愈合。

1.4控制瘺出量及保護周圍組織 控制瘺出量是腸外瘺保守治療的另一個重要方面。只有瘺出量得以控制，低輸出瘺才有自發愈合的可能。質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑可抑制胃酸分泌，降低胃液的量和酸度，常用抗腹瀉藥中的洛哌丁胺可減緩胃腸道運輸，使腸液在近端腸管吸收的時間更長，而洛哌丁胺在回腸末端被重新吸收，因此，對于腸肝循環被破壞的小腸瘺患者，需要增加劑量[10]。有學者通過使用大劑量的洛哌丁胺(40 mg/d)成功控制了難治性高輸出瘺的瘺出量[11]。生長抑素是一種半衰期短的抗分泌激素，在胰腺和胃腸道中產生，使用時需持續給藥。奧曲肽是一種半衰期較長的生長抑素類似物，生長抑素和奧曲肽均可有效減少胃腸液的分泌，減少瘺出量。有薈萃分析顯示，生長抑素和生長抑素類似物可減少瘺輸出，允許更快的自發閉合，縮短住院時間，但不能改善腸外瘺患者的病死率[12-13]。含大量消化酶的瘺出液具有較強腐蝕性，易導致瘺口周圍組織損傷，對于瘺管外口周圍組織的保護需要專業的護理措施，在高輸出瘺患者中顯得更為困難。目前，常采用負壓真空引流的方式收集瘺出液，保持局部組織干燥，對周圍組織進行保護[14]。經積極的保守治療，僅部分低輸出瘺患者可自發愈合[15]。腸外瘺的自發性愈合多發生在6～8周內，如果在6～8周內未出現自發性愈合，則需考慮介入內鏡治療或確定性手術的干預[16]。對于未愈合的患者，需進一步完善腹部CT、消化道造影、瘺管造影或內鏡檢查，以明確瘺管的位置、解剖特征、遠端腸管和整個腹腔情況。

2 介入內鏡治療

對于瘺管長度、直徑、數量、瘺口位置及大小明確，瘺口周圍組織存活能力可，腸管遠端通暢，腹腔內無其他異常阻礙的腸外瘺愈合患者，可考慮介入內鏡的方式處理瘺管或腸內瘺口。介入內鏡治療作為一種微創的手術替代方式，在腸外瘺患者中的治療價值已得到證實[17]。目前，用于處理瘺管和瘺口的主要療法包括纖維蛋白膠封堵瘺管、OTSC(Over-The-Scope Clip)吻合夾夾閉腸內瘺口、支架植入腸管隔離瘺口等。

2.1纖維蛋白膠堵 若腸外瘺患者瘺管長、窄，瘺出量少，且腸管遠端無梗阻，可采用纖維蛋白膠進行瘺管封堵。纖維蛋白膠是臨床上廣泛使用的一種封堵材料，由纖維蛋白原和凝血酶的單獨溶液組成，當混合時立即凝結。纖維蛋白膠的使用可以加快瘺口閉合，但往往需要多次治療。Assalia等[18]采用纖維蛋白膠治療24例胃減肥手術后胃瘺的患者，23例患者取得成功，共進行了50次生物膠注射，平均每例患者2.2次。另外，在纖維蛋白膠的基礎上，增加自身提取的生物材料，制成新型的封堵材料，在治療時可能取得更佳的治療效果。Wu等[19]使用自體富血小板纖維蛋白膠治療145例低輸出瘺的腸外瘺患者，結果顯示，可縮短瘺管閉合時間并提高閉合率，同時未觀察到相關的不良事件發生。Mizushima等[20]將自體脂肪源性干細胞與纖維蛋白膠的混合物植入瘺管進行封堵，成功治愈6例低輸出腸外瘺患者。膠堵操作簡單，但需多次治療，在低輸出瘺患者中有良好的療效，聯合自身提取的生物醫學材料制成的新型封堵材料可能會在將來更多地應用。

2.2OTSC吻合夾 OTSC吻合夾是一種新型的鎳鈦記憶合金縫合器械，將其預裝在內鏡尖端的透明帽上，與軟性內鏡配套使用，通過牽引線進行牽拉，控制吻合夾開閉。OTSC閉合力強，抓取軟組織多，可閉合消化道全層，OTSC在治療胃腸道透壁性缺損(如滲漏、穿孔和瘺)的有效性已得到證實[21]。單個OTSC可成功夾閉缺損<2 cm的消化道全層[22]。但是，在行OTSC治療時患者需處于鎮靜狀態，且內鏡裝置可到達瘺口位置并抓取瘺口周圍組織進行夾閉。Roy等[23]使用OTSC分別治療7例急性期腸外瘺患者和3例慢性期腸外瘺患者，分別有6例和1例患者治愈，因此，急性期瘺口閉合率高于慢性期瘺口閉合率(86%比33%)，分析認為慢性期瘺管的病變特征(如瘺口周圍組織慢性炎癥、壞死、纖維化等)使OTSC的臨床成功率降低。另一項研究證實，47例慢性腸外瘺患者在使用OTSC治療時，約50%的病例存在相同位置的復發[24]。因此，推薦在腸外瘺出現急性期，患者能耐受內鏡檢查時，盡早采用內鏡檢查，明確腸外瘺瘺口位置，對<2 cm的瘺口進行OTSC夾閉治療，但不推薦在慢性期腸外瘺患者中使用。

2.3支架 在腸外瘺患者的治療中，支架植入跨過瘺口，可臨時封堵腸內瘺口，恢復胃腸道的連續性，使患者早期經口進食，促進瘺口閉合。治療腸外瘺的支架有自膨脹塑料支架、全覆膜和部分覆膜的自膨脹金屬支架[25]。在支架植入成功后主要面臨的風險為支架遷移和周圍組織向支架內生長，塑料支架較金屬支架更易遷移，而金屬支架，尤其是部分覆膜金屬支架，因其兩端缺乏覆膜覆蓋，支架直接與組織接觸，使用時組織更易向內生長，導致后期支架移除困難，為了預防這種情況的發生，可將塑料支架植入金屬支架內部，與金屬支架內部緊貼形成壓迫，使向內生長的組織受壓壞死[26]。為了避免支架移位，可通過內鏡下縫合的方式加以固定[27]。一項回顧性研究分析使用兩種金屬支架治療食管瘺、瘺口和穿孔的療效，發現在54例患者中，治療成功率可達83%[28]。近年來，亦有采用新技術(如雙支架重疊使用、支架聯合3D打印技術)成功治愈腸外瘺的報道[29-30]。支架的使用可臨時封閉瘺口，減少瘺出量，改善腸外瘺內口周圍組織環境以及全身營養狀況，為腸外瘺患者自發性愈合或再次手術提供有利條件。

各種治療在患者的選擇和治療的時機上有所不同，各種治療方式可單獨使用，亦可聯合使用，提高治愈率。但治療前需經過嚴格的篩查，復發是共同面臨的問題，對于介入內鏡治療后復發的患者，為使腸外瘺愈合，只能依靠確定性手術治療。

3 確定性手術治療

經保守治療后未愈合、采取介入內鏡治療后仍無法愈合的腸外瘺患者，或治愈后復發的患者，以及在行腹部CT、消化道造影、鋇灌腸或內鏡檢查時發現合并瘺管異物、腹腔膿腫、遠端腸梗阻、腫瘤性病變及腸管內活動性炎癥等不利因素的患者，只能依靠確定性手術治療。

當瘺管內存在異物時，組織不易愈合，同時，異物作為感染源引起炎癥反應亦阻止瘺口自發閉合；若遠端腸管合并梗阻，將導致瘺口壓力和瘺輸出量的增加，阻礙自發性閉合，甚至使既往愈合的腸外瘺復發；若腸內瘺口周圍合并腫瘤性病變，將使腸壁正常的黏膜中斷，引起炎癥和組織破壞，阻止瘺口閉合[17]。當腸道內合并活動性炎癥，瘺口自發性愈合可能低。對于合并以上非手術不能去除的不利因素時，手術治療則成為必然的選擇。在行確定性手術時需一并處理阻礙腸外瘺愈合的不利因素。

3.1手術時機 腸外瘺確定性手術治療的手術時機在歷史上有兩次重大改變。在20世紀70年代以前，對腸外瘺的治療提倡早期手術，立即對瘺口進行修復，但由于腹腔內感染重，并且缺乏有效的腸外營養支持手段，無法給予患者充分的營養供給，早期手術失敗率高達80%[31]；直到1968年，全腸外營養應用于臨床并獲得成功，解決了營養供給困難的問題[32]。此外，隨著對腸外瘺病理生理改變的深入認識，腸外瘺的確定性手術治療便成了最后的治療選擇。目前，對于腸外瘺確定性手術最佳時機的選擇仍存有爭議。既往有學者認為，確定性手術時機應在兩次腹部手術間隔3個月后，但不應該超過1年，此時腹腔粘連軟化，易分離[33-35]。但是，也有確定性手術實施時間在兩次腹部手術間隔1個月內的成功報道[36-39]。總之，目前文獻所報道的確定性手術時間間隔跨度大，暫無統一定義的最佳確定性手術時機。主要根據醫師對患者病情的判斷確定手術時機，但是為了保證手術的成功率，應當在患者水電解質紊亂得到糾正，膿毒血癥得以控制的前提下行確定性手術治療。

3.2手術目的、手術方式及預后 確定性手術治療的目的是為了切除瘺管并一期吻合腸管，恢復胃腸道功能，完整關閉腹壁。因此，術中需要細致而充分地松解粘連，充分止血，適當的組織保護以防止不必要或無意的腸管損傷；完全切除瘺管及受累腸管，使健康腸管吻合，并應使用網膜將腸管與腹壁分離，尤其是覆蓋吻合部位，防止粘連形成；若發現瘺管異物、腹腔膿腫、遠端腸梗阻、腫瘤性病變及腸管內活動性炎癥等不利因素時需一并處理[3,36,40]。

腸外瘺確定性手術治療方法主要包括瘺口修補(腸袢漿膜、腸漿肌層片修補)縫合、腸切除吻合、局部楔形切除，其中，腸切除吻合術是確定性手術方法的首選[37]。患者確定性手術后愈合率、術后病死率和復發率是最重要的觀察內容，Quinn等[3]報道51例腸外瘺患者在確定性手術后的愈合率為78%、病死率為9.8%、復發率為8%，感染仍是確定性手術后死亡的主要原因。并且，確定性手術術前瘺出量大、長期處于低白蛋白、營養不良狀態均是確定性手術后腸外瘺復發的危險因素[39]。術前C反應蛋白作為一種炎性指標，已成為預測術后復發的一個重要指標，若術前C反應蛋白>5 mg/dL，則可視為術后復發的風險因素，C反應蛋白水平越高的患者復發風險越高，已有研究將C反應蛋白作為預測術后復發的標志物，并建議應在術前將C反應蛋白調控至正常水平[41]。術前監測及改善患者瘺出量、營養狀況及炎性指標，可以在一定程度上預防術后復發及相關并發癥的發生，提高治愈率。

4 小 結

腸外瘺的治療是一個復雜而持久的過程，一旦出現腸外瘺需盡早診斷，并立即給予積極的液體復蘇維持水電解質穩定、充分引流、控制感染、充足的營養支持等保守治療。保守治療是腸外瘺患者首要的治療措施，進一步根據疾病進展情況決定是否需要介入內鏡治療或確定性手術的干預。目前，腸外瘺患者保守治療后愈合率為54%，結合介入內鏡治療或確定性手術治療，腸外瘺患者總的治愈率可達72%[3]。隨著科學技術的發展，腸外瘺可選擇的治療手段越發豐富，但是由于腸外瘺患者有著不可復制的個體特征，因此，腸外瘺治療時必須以患者為中心，制定個體化的治療方案，行綜合治療。